三代药耐药怎么办？林根教授详解EGFR-TKI耐药后的治疗抉择 | 直播回顾|egfr|免疫|新适应症|治疗|肿瘤|贝伐珠

作者：雨过天晴

快速阅读指引：

·一线就用靶向联合化疗，会不会让后续治疗更难、选择更少？

·一/二代和三代药交替使用，真的能延缓耐药吗？

·影像正常但CEA、ctDNA升高，需要提前干预吗？

·三代药耐药后，哪些患者适合尝试免疫联合化疗？

·四药方案副作用大，能不能通过减量抗血管药来降低毒性？

·靶向转免疫需要洗脱期吗？停多久才合适？

·化疗后靶向药能否“复敏”？哪些患者可以再挑战？

·MET免疫组化阳性，但基因和FISH阴性，能用MET抑制剂吗？

·耐药后出现BRAF V600E突变，能否联用BRAF靶向药？

·ADC药物是不是所有耐药患者都能用？需要先测TROP-2吗？

·EGFR/HER3双抗ADC，耐药患者值得期待吗？

·耐药合并脑转移，靶向加量还是换全身方案？

·耐药后出现EGFR扩增，联用阿法替尼有效吗？

·EGFR扩增患者序贯免疫，会不会出现“爆发进展”？

·肿瘤疫苗是什么？肺癌疫苗的潜力如何？

三代EGFR靶向药物的应用，显著延长了EGFR肺癌患者的生存期、改善了生活质量。但耐药始终是横亘在患者面前的一道难题，耐药后该何去何从？一线要不要联合化疗？指标升高要不要提前干预？免疫、ADC、再挑战靶向……众多选择中哪条路最适合自己？

8月5日，首都医科大学附属北京胸科医院林根教授围绕EGFR靶向耐药这一核心话题，针对患者在临床中常见、容易困惑的诸多问题进行了系统、深入的科普。小编特整理直播中全部精华内容，希望能为正在经历耐药困扰的EGFR患者提供参考。

问：如果在一线就选择了靶向联合化疗，可能会给患者的耐药机制和后续的治疗选择带来哪些影响？是否会让后线的治疗选择更少，治疗变得更复杂？

林根教授：很多患者都存在此类顾虑，但可以明确告诉患者，无需产生这类担忧。肿瘤治疗核心有三大目标，分别是延长患者生存期、改善患者症状、提升患者生活质量，而手术围手术期治疗的核心目标则是提高治愈率。目前已有多项临床研究证实，三代靶向药联合化疗的一线治疗方案，疗效显著优于单纯靶向治疗，能够有效延长患者的肿瘤控制时间和总生存期。

基于临床研究证据，针对合并TP53突变、脑转移、肿瘤负荷较大，且身体体能状态良好的患者，临床通常会优先推荐一线采用靶向联合化疗方案。若患者初始体能状态较差，无法耐受联合治疗，我们会先单用靶向治疗，待患者肿瘤负荷降低、体能状态改善后，再及时叠加化疗，完善联合治疗。从肿瘤治疗原理来看，绝大多数肿瘤的发病机制复杂、异质性强，仅依靠单一治疗方案很难实现根治，大多需要多种治疗手段联合干预。临床之所以无法过多叠加多种治疗方案，核心原因是不同西药联用会导致副作用累积叠加，大幅增加患者的耐受压力。

针对患者最关心的耐药及后线治疗问题，目前所有临床数据均证实，无论是一代还是三代靶向药联合化疗，其产生的耐药机制与单纯靶向治疗的耐药机制无明显差异，一线联合化疗并不会对后续靶向耐药的类型和特点造成显著影响。除此之外，针对后续化疗的应用时机，临床明确：在患者需要接受化疗的前提下，尽早使用化疗的获益远优于延后使用。若拖延至病情进展后再使用化疗，部分患者会因体能状态大幅下降，失去化疗耐受条件，从而错失治疗机会。所以，该方案不会大幅改变肿瘤耐药机制、不会增加后线治疗难度，患者无需过度焦虑。

问：在治疗过程中，部分患者采用一/二代与三代EGFR-TKI交替使用的方法，目的是想延缓耐药的发生，这种方法是否可行？

林根教授：目前已有相关临床研究证实，这种交替用药模式，疗效与单纯使用三代EGFR-TKI并无差异，甚至部分患者疗效更差。该方式并非规范的治疗方案，无法提升治疗疗效，还会增加治疗相关副作用，因此临床并不提倡、也不推荐这种用药方式。

问：患者们常遇到影像学检查未发现异常，但CEA、ctDNA等其他指标出现异常升高，这种现象应该如何看待？如果CEA持续升高是否需要提前干预治疗？

林根教授：患者发现肿瘤标志物升高后产生焦虑、希望将指标控制正常的心态，是非常正常的。从临床诊疗角度来说，一旦出现CEA、ctDNA等指标异常升高，首先要开展全面、细致的复查，以此判断肿瘤是否出现进展，这是临床诊疗的必要步骤。

临床数据表明，肿瘤标志物呈持续性、动态升高时，绝大多数患者都存在肿瘤进展的情况。部分患者完善常规影像学检查后，未发现明确进展病灶，但依旧存在病情进展的可能。结合既往大规模回顾性研究来看，这类隐匿性进展主要集中在三类情况，分别是骨转移、胸腔与腹腔及心包转移、脑或脑膜转移。因此，在常规影像无异常但指标持续升高时，需重点针对性排查这三类部位的病灶。

针对是否需要提前干预的问题，目前多数专家共识不推荐单纯依据肿瘤标志物升高，就提前开展临床干预。核心原因主要有两点，其一，目前暂无明确临床数据证实，标志物升高时提前干预，相较于影像学明确进展后再干预，能够延长患者总生存期，提前干预的生存获益尚不明确，甚至可能无法改善最终预后。其二，目前缺乏精准、统一的疗效评价标准。虽然临床可通过CEA、ctDNA浓度下降初步判断治疗效果，但无法作为核心、权威的疗效评估依据。如同部分术后患者MRD持续阳性，即便提前干预，也无法实现总生存期的延长，这也是临床不建议盲目提前干预的关键原因。

现阶段临床诊疗的局限在于，尚未拥有比常规影像学检查更灵敏的检测手段，能够精准发现微小隐匿病灶。而明确肿瘤进展的具体部位、分布范围，是制定全身联合局部精准治疗方案的核心依据，仅依靠血液指标无法指导精细化治疗。很多患者仅完善胸部CT检查，极易遗漏其他部位的隐匿进展病灶，导致诊疗判断失误。

基于以上原因，临床针对单纯肿瘤标志物持续升高、无影像学异常的患者，通常以定期严密复查、动态监测为主。临床门诊中这类情况十分常见，部分患者术后两三年出现CEA缓慢升高，多次复查均未发现实体病灶，后续指标也可自行回落，这类现象目前尚无明确的医学解释，仍有待进一步临床研究探索。

问：在三代EGFR-TKI耐药后，四药方案（免疫+含铂双药化疗+抗血管药物）、三药方案（免疫+含铂化疗或免疫+单药化疗+抗血管药物）也能带来获益。什么样的患者可以尝试此类免疫联合治疗？

林根教授：首先，针对三代EGFR-TKI耐药后的免疫联合治疗方案，目前已有多项前瞻性研究验证，包含抗血管药物、免疫、化疗的四药联合方案疗效确切，临床获益较为可观。其中，依沃西单抗联合化疗已成为目前临床标准治疗方案，相关对照研究证实，该方案的疗效显著优于单纯化疗。

三代EGFR-TKI耐药后的临床治疗手段选择较为丰富，除了标准的依沃西单抗联合化疗方案外，还有阿替利珠单抗联合化疗、针对MET扩增的个性化联合治疗等多种可选方案。针对临床常用的免疫联合三药、四药方案，从疗效数据对比来看，其整体优势并不突出。因此在临床实际诊疗中，我个人会优先选择依沃西单抗联合双药化疗，或贝伐珠单抗联合化疗的治疗方案，相对而言这两类方案的临床证据更充分、疗效更稳定。

问：“四药方案”和“三药方案”都是联合了抗血管药物，药物越多势必也会导致毒性副作用更大，是否可以通过降低抗血管药物的剂量来降低毒性？

林根教授：这是临床上患者普遍关心的问题。我个人在临床中应用四药联合方案的经验较为丰富，实际临床体验中，四药联合方案并未出现大众认知中严重的多发副作用，整体疗效可观，安全性良好。方案安全性的核心关键不在于药物数量，而在于精准筛选适配患者。由于方案中包含抗血管药物，临床需严格甄别患者基础情况，主动规避合并高血压、心脑血管疾病、肾功能损伤、血栓高风险、有出血倾向的患者。经过严格的患者筛选后，四药联合方案的整体毒性反应，与常规化疗联合免疫方案的副作用无明显差异。

从药代动力学角度来看，贝伐珠单抗这类单抗药物具备线性代谢的特点，不经过肝肾代谢，主要通过溶酶体吞噬降解，在特定剂量区间内，药物剂量与疗效、副作用无明显相关性。无论是7.5mg/kg还是15mg/kg的常规剂量，疗效和不良反应基本没有差异，这一点已有大量临床研究数据佐证。相关海外研究也证实，适当降低贝伐珠单抗剂量，依旧可以保证稳定的治疗疗效。不同于常规化疗药物，单抗类药物的临床处理原则也有明显区别：临床出现不良反应时，通常采取停药处理，而非减量调整，这也印证了其剂量与毒性、疗效的弱相关性。

需要注意的是，该规律并不能套用所有单抗药物，需区别看待。例如部分CTLA-4类单抗药物，毒副作用与剂量密切相关，用药频次和剂量过高都会加重不良反应。此外，ADC药物因偶联了化疗药物，剂量会直接关联疗效与毒性，必须严格规范剂量使用。而针对肺癌治疗常用的贝伐珠单抗，在临床常规剂量区间内，减量不会影响疗效，也不会增加毒副作用。

问：在EGFR-TKI耐药后转免疫治疗时，是否需要一定的洗脱期？洗脱期的最佳时长大约是多久？

林根教授：这是临床十分常见的问题，解答该问题的核心关键，在于明确靶向药物与免疫药物的药代动力学差异。EGFR靶向药物的半衰期较短，大多仅为十余小时至二十余小时。从药理学规律来看，药物经过5至7个半衰期后，便可从体内基本完全清除。依据这一标准，EGFR-TKI靶向药停药一周左右，体内药物即可彻底代谢干净。因此，靶向治疗转换为免疫治疗时，仅需预留一周左右的洗脱期即可满足临床需求。

与之相反，若为免疫治疗后再次序贯靶向治疗，国际主流专家共识建议洗脱期为三个月，二者原理完全不同。PD-1/PD-L1免疫药物的半衰期长达十余天甚至二十余天，以常用的免疫药物“K药”为例，其半衰期约为26天。即便经过5个半衰期、血液中已检测不到药物抗体，体内仍有约80%的靶点受体被抗体结合、封闭。

在停药后的三个月内，体内依然有大量受体处于被占用的状态，此时接续靶向治疗，基本无法发挥疗效。而临床建议免疫治疗进展后，间隔六个月再重启免疫治疗，原因在于：六个月后，体内药物完全代谢，被封闭的受体也已完全解离恢复，药物不会产生残留作用，此时再次使用免疫治疗，能够重新发挥良好的抗肿瘤效果。若在停药三个月内出现病情进展，再次使用免疫治疗通常无效。所以，EGFR靶向药转免疫治疗，洗脱期约一周；免疫治疗转靶向治疗，洗脱期需维持三个月左右。

问：曾有研究指出，三代EGFR-TKI耐药通过含铂化疗治疗一段时间后，再次使用靶向药物进行维持治疗，同样取得了不错疗效。这种方案是否具有普遍性？若想通过化疗手段让靶向药复敏，患者需要符合哪些条件？

林根教授：临床上确实可以观察到化疗后靶向药物复敏、再次挑战靶向治疗仍有效的现象，该现象最早在一代EGFR-TKI的临床应用中被发现。部分一代靶向药耐药的患者，在等待临床试验入组、暂时停用靶向药的空档期内，约30%的患者出现了肿瘤快速进展、病情爆发的情况，这就是靶向药物停药后的flare反跳现象。

这一现象也印证了核心原理：肿瘤异质性极强，患者即便整体出现靶向耐药，体内仍留存部分对靶向药敏感的肿瘤细胞，并非所有肿瘤细胞均产生耐药，这也是靶向药可以再次挑战、实现复敏的根本原因。患者接受化疗等后续治疗后，体内耐药肿瘤细胞被大量压制、清除，原本残存的敏感肿瘤细胞会逐渐占据主导地位，此时再次启用靶向治疗，便能够重新发挥疗效。

但从临床数据来看，靶向药再次挑战的整体有效率仅在10%左右，一百例患者中仅有约十例可从中获益，有效率整体偏低，因此该方案不具备普遍适用性，无法成为临床标准的常规治疗方案。这类治疗方式存在一定历史背景，在既往临床治疗手段有限、一线二线标准治疗方案用尽后，无更多新药可选的阶段，是临床无奈之下的备选方案。而现阶段肺癌靶向、免疫、化疗等治疗方案愈发丰富，该手段的应用价值被进一步弱化。

目前临床应用该方案的核心原则为，优先排除停药后肿瘤爆发的flare反跳风险。仅在患者各类标准治疗方案均失败、无更佳治疗选择的前提下，才可考虑尝试化疗后靶向药再挑战的方案，仅有小部分患者能从中获益。

问：MET扩增是三代EGFR靶向药耐药后很常见的耐药机制，但也有患者遇到免疫组化测出MET（3+）阳性，但是基因检测和FISH检测却是阴性。这种情况是否可以联合MET抑制剂？

林根教授：首先需要明确，免疫组化提示MET（3+）阳性属于MET蛋白过表达，检测层面为蛋白表达水平；而MET扩增是DNA层面的拷贝数增加，二者并不完全等同，不能直接划等号。

现有临床数据证实，MET蛋白过表达的患者，有相当比例可从MET抑制剂治疗中获益。但目前该诊疗方式存在核心短板，即行业尚未统一标准化检测体系。无论是免疫组化检测试剂、检测平台，还是结果判读标准，缺乏统一规范。

不同临床研究的判读标准存在差异，多数研究以50%肿瘤细胞出现3+强染色作为阳性判定依据，也有部分研究将25%以上细胞出现3+染色界定为阳性。基于检测与判读标准不统一的现状，目前相关循证证据仍需进一步完善。整体而言，仅免疫组化MET（3+）阳性、基因检测及FISH检测阴性的患者，可尝试联用MET抑制剂，但该方案的证据级别有限。

问：部分患者在耐药后也可能会出现BRAF V600E突变，是否可以联合BRAF靶向药进行治疗？

林根教授：临床上我们已接诊多例此类患者，结合临床经验及现有个案报道，针对三代EGFR-TKI耐药后出现BRAF V600E突变的患者，联合BRAF靶向治疗是可行的治疗方向。临床可在三代靶向药基础上，采用D+T方案（达拉非尼+曲美替尼）联合治疗，或单独加用BRAF抑制剂、MEK抑制剂，其中以D+T联合三代靶向药的方案最为规范，多数患者可从中获益。

目前该领域仍以个案报道和小样本研究为主，暂时缺乏大样本数据明确整体疗效水平，但我们的临床统计数据显示疗效尚可，具备临床应用价值。需要注意的是，三代EGFR-TKI耐药后，除BRAF V600E突变外，临床更常见BRAF融合突变，而无论是BRAF V600E突变还是BRAF融合，均可采用D+T方案进行干预。在使用D+T方案的过程中，临床不良反应整体可控。最常见的不良反应为发热，该症状较为多发，但并不会增加患者的感染风险，皮疹、肝功能异常等其他副作用发生率较低，且处理难度不高。

目前该领域已有新药迭代，新型BRAF联合MEK抑制剂方案，针对肺癌BRAF V600E突变的疗效，优于传统D+T方案。传统D+T方案既往有效率约60%，无进展生存期约9个多月，而全新的联合方案疗效更优。整体来看，针对这类少见耐药靶点的靶向药物仍在持续更新迭代，未来治疗效果会进一步提升。

问：是否所有三代药耐药后的患者，都可以选择TROP-2靶点的ADC药物？是否有必要检测TROP-2的表达水平来初步预估疗效？

林根教授：TROP-2靶点ADC药物，对驱动基因阳性的肺腺癌患者疗效尤为突出。关于TROP-2表达检测的问题，不同ADC药物的要求并不一致。其中芦康沙妥珠单抗无需检测TROP-2表达水平，其疗效与靶点表达高低无明显关联。而德达博妥单抗则有研究证实靶点表达水平与疗效存在一定相关性。

整体而言，目前临床绝大多数ADC药物均无需提前检测靶点表达，核心原因在于ADC药物具备独特的旁观者效应。简单来说，即便肿瘤细胞中仅有少部分TROP-2阳性细胞，阳性细胞摄取ADC药物后，会释放药物载药杀伤自身，同时游离的药物还可进一步杀灭周边TROP-2阴性的肿瘤细胞。

相关乳腺癌体外研究也印证了这一点：肿瘤组织中只要存在微量的靶点表达，ADC药物即可发挥良好的杀伤效果，部分靶点检测阴性的患者仍可获益。这是因为临床检测判定为阴性，仅代表靶点表达未达到检测阈值，并非肿瘤细胞完全无靶点表达。基于以上特性，绝大多数情况下，三代EGFR-TKI耐药患者使用TROP-2 ADC药物，无需常规检测靶点表达水平。

问：EGFR/HER3双抗ADC已经获批用于鼻咽癌、食管鳞癌的后线治疗。此前的临床试验显示，它在EGFR耐药后的治疗也取得了不错的疗效数据，EGFR耐药患者是否可以尝试使用？

林根教授：EGFR/HER3双抗ADC药物在EGFR耐药患者中的应用前景十分值得期待。相关研究数据显示，该药物用于多线治疗失败的EGFR耐药患者，有效率达到50%以上，疗效数据十分亮眼。近两年相关药物研究呈现出明显差异，部分EGFR/HER3双抗的非ADC药物研究得出阴性结果，而双抗ADC药物的疗效表现优异，充分体现出这类ADC药物的临床优势。这也直观体现出目前国内药企的创新研发能力正在持续提升。目前国内抗肿瘤药物的研发水平与临床品质已大幅提升，完全具备优异的临床应用价值，值得患者选择与认可。

问：针对三代EGFR-TKI耐药后合并脑转移的人群，是应该直接靶向加量，还是更换全身治疗方案？

林根教授：目前临床数据显示，三代EGFR-TKI耐药后合并脑转移的患者，采用靶向药物加量的治疗方式，有效率仅约25%，即仅约四分之一的患者可以获益，且疾病控制时长普遍有限。因此相较于单纯靶向加量，更换全身治疗方案是疗效更优、更值得尝试的选择。

问：针对三代EGFR-TKI耐药后出现EGFR扩增的患者，是否可以联用一代药物阿法替尼？

林根教授：对于三代EGFR-TKI耐药后出现EGFR扩增、联用阿法替尼的治疗方案，我个人持保留态度。核心原因在于，目前并无充分、过硬的临床证据表明，EGFR扩增是EGFR靶向药耐药的核心机制。

我们团队曾完成一项收录一万余例患者的研究，将EGFR突变患者分为合并EGFR扩增与单纯EGFR突变两组，对比后发现两组患者的治疗疗效并无差异，甚至合并EGFR扩增的患者，部分预后指标反而更优。同时，体外细胞株实验也证实，存在EGFR扩增的肿瘤细胞，对EGFR-TKI的药物抑制浓度并无明显变化，进一步说明EGFR扩增并非典型的耐药诱因。

从既往研究历程来看，在早期探索阶段，EGFR扩增曾被视作EGFR靶向治疗的敏感指标，而非耐药指标。结合现有所有研究数据，目前无法证实EGFR扩增会导致靶向耐药，也缺乏可靠数据支撑“联用阿法替尼可有效逆转耐药”的结论。

阿法替尼作为泛EGFR抑制剂，在肺鳞癌的治疗中具备一定疗效，这类肿瘤常存在EGFR高表达或扩增、通路活化的特点。理论上，针对EGFR扩增引发的通路活化，阿法替尼可能存在一定干预作用，但该猜想暂无明确临床数据佐证。因此该治疗方案的实际获益仍有待验证，可结合更多相关研究数据进一步评估。

问：EGFR扩增常被认为是免疫治疗的负向标志物，针对检测出EGFR扩增的肺鳞癌局晚期患者，在标准的同步放化疗结束后序贯免疫治疗，是否需要担心“爆发进展”问题？

林根教授：针对这类患者，完全无需顾虑序贯免疫治疗引发爆发进展的问题。既往研究曾列出EGFR扩增、MDM2扩增、PTEN等一系列基因，认为其与免疫治疗后的爆发进展相关，但回溯文献可以发现，这类指标仅存在临床相关性，并无明确因果关系，对应的循证证据也十分薄弱，不能作为临床禁忌依据。

很多临床观察仅发现两类现象伴随发生，却被误判为因果关联，这一认知并不严谨。临床实践中，我个人接诊过MDM2扩增的患者，接受免疫治疗后并未出现爆发进展；而真正出现爆发进展的病例，往往并不携带这类所谓的风险基因。由此可见，依靠上述基因标志物预判爆发进展并不准确。

临床真正可靠的预判依据是炎症相关指标，在临床中建议常规检测C反应蛋白、白介素6，此外中性粒细胞淋巴细胞比值、乳酸脱氢酶等指标也具备参考价值。这类指标可以真实反映肿瘤的炎症负荷，若数值显著升高，提示肿瘤局部炎症反应活跃，此时开展免疫治疗可能出现“火上浇油”的效果，激活过度的免疫炎症反应，进而诱发肿瘤快速进展，这才是临床需要重点警惕的情况。

问：什么是肿瘤疫苗？肺癌疫苗的发展，未来是否值得期待？

林根教授：肿瘤疫苗是未来肿瘤免疫治疗的主要发展方向之一，近年来受到的临床关注度持续提升。整体可将肿瘤疫苗分为预防性疫苗与治疗性疫苗两大类。

预防性疫苗主要针对病因明确的肿瘤，例如乙肝疫苗可大幅降低肝癌发病风险，HPV疫苗能够显著减少宫颈癌的发生，通过提前干预致病诱因，实现肿瘤预防效果。

而针对肿瘤患者的治疗性疫苗，目前仍处于研发攻坚阶段。此前曾有一款前列腺癌治疗疫苗上市，但整体疗效有限，最终已退市，现阶段暂无成熟的治疗性肿瘤疫苗获批应用。

近年肿瘤疫苗领域热度大幅提升，主要得益于mRNA疫苗技术在新冠疫苗研发中得到成熟验证，疫苗研发技术体系较以往更为完善。肿瘤疫苗的核心作用原理，是通过导入肿瘤特异性抗原或肿瘤非特异性抗原，这类抗原仅表达于肿瘤组织或胚胎组织，正常组织基本不表达，可被人体T细胞识别、激活并扩增，进而精准靶向杀伤带有对应抗原的肿瘤细胞，达到抗肿瘤治疗效果。

依托日趋成熟的mRNA技术，近年来多款肿瘤mRNA疫苗逐步进入临床探索阶段。我们团队也即将开展相关临床研究，整体来看，肿瘤疫苗尤其是肺癌疫苗的研发前景十分值得期待，是未来肺癌治疗的重要发展方向。

结束语

在直播最后，林根教授总结道：EGFR突变是肺癌中十分常见的类型。因此，针对EGFR突变这类高发、患者基数庞大的病种，做好系统、细致的科普宣教尤为重要。希望本次科普直播能够为广大患者答疑解惑、梳理诊疗思路，为大家的治疗与就医认知提供帮助。