阿尔茨海默病是常见的神经退行性疾病之一，其病理学特征主要表现为tau蛋白的异常缠结，以及β-淀粉样蛋白斑块的沉积。这些致病性蛋白的累积会逐渐损害神经元结构与功能，尤其对负责学习与记忆的突触连接造成显著损伤。
长期以来，相关领域的研究人员都在持续探索能够干预这些病理进程的靶点和方式。近年来，编码磷脂酶Cγ2（PLCγ2）的PLCG2基因引起了学界的广泛关注，一些研究证据提示该酶可能是构成大脑防御体系的关键组分。不过，既往研究大多聚焦于小胶质细胞中PLCγ2的功能，但其在神经元中的作用了解较少。
近期，一项发表于《自然-遗传学》的研究再次推动了我们对PLCγ2的认知。该研究借助人类干细胞诱导分化的神经元模型，系统评估了PLCγ2在神经元中的功能效应。研究发现，PLCG2基因的功能缺失型变异与阿尔茨海默病风险之间存在显著关联，携带者患病风险较非携带者会显著升高。
研究人员发现，在干细胞来源的神经元模型中，功能缺失型变异可显著降低PLCγ2蛋白表达量，并伴随有β-淀粉样蛋白生成增加及tau蛋白磷酸化水平升高等典型病理改变。这些结果表明，PLCγ2的正常活性在维持大脑内稳态、抵御病理侵害方面具有不可或缺的作用。
进一步的分析显示，PLCG2表达降低会直接诱导神经元结构异常与功能衰退。形态学上，受影响的神经元树突分支复杂性与延伸范围均发生退化，而树突结构作为突触输入的主要接收区域，其完整性对于信号整合至关重要。同时，神经元的突触可塑性受损显著，而突触功能障碍是阿尔茨海默病病程中最早出现的细胞异常之一，与认知功能下降密切相关。
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在分子层面，研究团队发现PLCγ2功能受损广泛影响了与突触信号传导、神经连接维持以及neurexin蛋白的调控通路。neurexin家族蛋白在突触形成与动态重塑中发挥导向性作用，其调控网络的失调意味着神经网络稳定性和可塑性出现了潜在损害。
在过去，研究倾向于将PLCγ2的功能局限在免疫细胞对致病蛋白的清除环节，而当前研究表明，该酶在神经元内部同样具有独立且不可替代的保护性功能，其活性水平的下降会导致突触功能障碍、病理蛋白沉积等一连串分子级联反应。
当然，研究人员也提到，目前针对PLCγ2仍有大量问题亟待解答。例如，哪些分子与PLCγ2发生了交互、PLCγ2在神经元与小胶质细胞之间有哪些不同的调控机制。不过，当前发现已为AD治疗提供了具有潜力的干预方向，研究人员有望通过药理学手段增强PLCγ2功能，帮助预防或延缓阿尔茨海默病进展。
参考资料：
[1] Coulon, A., Rabiller, F., Takalo, M. et al. PLCG2 downregulation impairs synaptic function and increases Alzheimer’s disease hallmarks in neuronal cultures. Nat Genet (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-026-02709-5
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