国产顶刊Vita：高大明/张翱合作揭示LKB1-AMPK通路感知糖代谢的新机制|ampk|复合物|张翱|活性|激酶|磷酸化|高大明

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在低葡萄糖条件下，AMPK会被LKB1磷酸化并激活，但LKB1-AMPK 通路如何感知葡萄糖代谢，目前尚不清楚。

2026 年 8 月 18 日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明研究员团队联合上海交通大学药学院张翱教授团队（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士后王凯华、博士生邹云昊，上海交通大学药学院丁春勇教授、博士生孙传策，上海交通大学医学院李庆研究员为论文共同第一作者）在Vita期刊发表了题为：Glycolytic metabolites directly bind and inhibit LKB1 to sense glucose and regulate AMPK 的研究论文。

该研究揭示了一种LKB1-AMPK通路感知糖代谢信号的新机制：糖酵解代谢物——3-磷酸甘油酸（3PG）、2-磷酸甘油酸（2PG）和丙酮酸（PYR）可与 LKB1 激酶复合物直接结合，从而抑制 L KB1 的激酶活性及对 AMPK 的激活。这一发现为进一步理解细胞感知糖代谢的机理提供了新视角。

细胞需要对营养物质的变化做出快速响应，以协调能量稳态、细胞生长和增殖等细胞内生物过程。在哺乳动物细胞中，两种蛋白激酶——mTOR和AMPK是细胞代谢的核心调控因子，它们的活性分别受到多种营养物质的调控。mTOR 与 Raptor、mLST8 及其他蛋白质相互作用，形成 mTOR 复合物-1（mTORC1），从而促进蛋白质翻译、脂质合成、葡萄糖代谢等过程。

过去十年间，氨基酸激活 mTORC1 的机制已得到成功阐明。简而言之，氨基酸与其特异性感受器（例如 Sestrin2 和 CASTOR）结合，从而启动 mTORC1 向溶酶体的招募。超过十种蛋白质（及蛋白复合物），特别是小 GTP 酶（RagA/B/C/D、Arf1、Rheb）、鸟苷酸交换因子（GEF）（Ragulator、ATP6AP1）、GTP 酶活化蛋白（GAP）（GATOR1、folliculin、TSC1/2）及其相互作用伙伴（GATOR2），在该过程中发挥着关键作用，共同实现 mTORC1 的激活。相比之下，AMPK 在能量应激或营养缺乏条件下被激活，并通过磷酸化多种底物来抑制合成代谢，促进大分子分解，从而影响葡萄糖和脂质代谢、线粒体生物合成、细胞死亡等多种生物过程。已知 AMPK 可通过直接感知能量应激状态下 AMP/ADP 比例的变化而被激活，这一机制被称为经典的核苷酸依赖性机制。然而，在葡萄糖剥夺条件下，AMPK 的激活并不伴随 AMP/ADP 比例的显著变化，而是通过其活化环上一个保守的苏氨酸残基（即 Thr172 位点）的磷酸化实现。尽管 CAMKK2 也可能响应上游信号引发的钙离子浓度升高而磷酸化 AMPK，但在营养缺乏条件下，LKB1 复合物被认为是磷酸化 AMPK Thr172 位点的主要激酶。因此，葡萄糖通过磷酸化依赖的方式调控 AMPK，这与依赖小 GTPase 激活 mTORC1 的氨基酸感知过程有所不同。

与已被充分阐明的氨基酸感知/mTORC1 激活过程相比，LKB1-AMPK 信号轴如何感知营养物质长期以来一直是一个悬而未决的问题。最近，研究发现多种机制可将 LKB1-AMPK 信号轴的调控与不同代谢物联系起来。例如，有报道称戊糖磷酸途径（PPP）的产物核酮糖-5-磷酸（Ru5P）能够破坏 LKB1 激酶复合物的完整性，从而抑制 AMPK 的激活。此外，两种游离氨基酸——天冬氨酸（Asp）和天冬酰胺（Asn）也被发现可调控 LKB1 复合物介导的 AMPK 激活，尽管其具体机制尚不明确。重要的是，近期研究表明，在葡萄糖饥饿条件下，AXIN 会招募 LKB1 至溶酶体以磷酸化 AMPK；而糖酵解途径中的代谢物果糖-1,6-二磷酸（FBP）则可结合醛缩酶A（ALDOA），干扰 LKB1 复合物向溶酶体膜的募集，从而抑制 AMPK 的激活。这些结果揭示了葡萄糖代谢与 LKB1-AMPK 通路之间存在一种清晰但间接的联系。然而，由于只有部分 LKB1 和 AMPK 被招募到溶酶体，因此 LKB1-AMPK 信号轴可能还存在其他感知葡萄糖饥饿状态的机制。

糖酵解是一条核心代谢通路，由一系列酶促反应组成，通过分解葡萄糖生成 ATP 以及用于生物合成的重要中间产物。在该通路中，ALDOA 催化一个关键步骤，将六碳分子 1,3-二磷酸甘油酸（FBP）裂解为两种三碳磷酸化合物：二羟基丙酮磷酸（DHAP）和甘油醛-3-磷酸（G3P）。在 ALDOA 下游，磷酸甘油酸激酶-1（PGK1）将 1,3-双磷酸甘油酸（1,3-BPG）转化为 3-磷酸甘油酸（3PG），并生成一分子 ATP。尽管已有报道指出 PGK1 既可作为代谢酶又可作为蛋白激酶发挥多种功能，但其在信号转导和营养感知中的作用仍鲜有研究。

在这项最新研究中，研究团队发现，PGK1的缺失可独立于 AXIN 激活 LKB1-AMPK 通路，而 PGK1 下游的糖酵解代谢物——3-磷酸甘油酸（3PG）、2-磷酸甘油酸（2PG）和丙酮酸（PYR），能够逆转 PGK1 敲低所引起的 AMPK 激活。通过分子动力学（MD）模拟和体外实验，研究团队进一步发现，3PG、2PG 和 PYR 可动态结合并抑制 LKB1 复合物的激酶活性，从而阻止其对 AMPK 的磷酸化，并鉴定出介导代谢物结合的 LKB1 关键氨基酸残基。基于这些线索，研究团队构建了无法与代谢物相互作用的 LKB1 突变小鼠，发现其 AMPK 激活水平升高，并表现出对高脂饮食（HFD）的抵抗表型。此外，通过构建 PGK1 突变小鼠以及开发一种强效的 PGK1 抑制剂，研究团队证明了 PGK1 活性在调控 AMPK 活性中至关重要。