复旦大学附属中山医院等机构的研究团队在《自然癌症》（Nature Cancer）上发表了一项突破性研究，限制饮食中蛋白质摄入（低蛋白饮食，LPD）能够通过“肠道菌群，代谢物，免疫激活”轴显著增强胰腺癌的免疫治疗效果。
低蛋白饮食并非饿死肿瘤
一些人觉得限制营养是直接剥夺肿瘤细胞的能量。然而，研究人员通过小鼠模型发现，降低25%蛋白质含量的等卡路里低蛋白饮食能够显著抑制胰腺癌的生长。但这并非源于对肿瘤细胞增殖的直接抑制。检测显示，LPD组的肿瘤细胞增殖标志物（Ki67、pH3S10）和细胞周期相关基因表达均未发生明显改变。
那么，LPD究竟是如何抗癌的？
LPD组肿瘤内的免疫激活途径和抗原呈递通路显著富集，且干扰素γ浓度大幅提升。在免疫缺陷的小鼠模型（NSG小鼠）中，LPD失去了抗肿瘤作用，这直接证实了其抑癌效果完全依赖于宿主的免疫系统。
LPD重塑了肿瘤相关（TAMs）。在LPD干预下，巨噬细胞向促炎、免疫激活的M1样表型极化，高表达CD86和MHC II，并上调了大量免疫刺激基因（如Ccl2、Ccl4、Isg15、Il1b等），还抑制了新生血管形成和组织重构相关通路。这些被重塑的巨噬细胞进一步激活并扩增了肿瘤浸润的高杀伤性GZMA+ CD8+和效应CD4+ T细胞。当研究者使用药物联合抗体耗竭巨噬细胞或直接耗竭CD8+ T细胞时，LPD的抗肿瘤效力没了，充分证明，“巨噬细胞，CD8+ T细胞”轴发挥作用。
若使用广谱抗生素清除小鼠的肠道菌群，LPD的抑癌和免疫激活效应会彻底消失。而将LPD喂养小鼠的粪便菌群移植（FMT）给菌群耗竭的受体小鼠，能够成功转移这种抗癌保护表型，使受体巨噬细胞向抗肿瘤方向极化。
LPD喂养导致小鼠肠道中Blautia（布劳特氏菌属）显著富集，其中Blautia coccoides（球形布劳特氏菌）是最具代表性的优势物种。在动物体内，在包含50名健康对照和50名胰腺癌患者的人类队列中，宏基因组分析同样证实胰腺癌患者肠道中的B. coccoides丰度较健康人群显著降低，说明其在人体中同样扮演着抗癌的有益角色。
研究进一步表明，真正发挥免疫调节和抗癌效力的并非细菌的结构组分或分泌蛋白，而是其产生的某种高活性耐热小分子代谢物。
研究人员从众多由LPD和B. coccoides共同上调的代谢物中，筛选出了5种高度相关的候选代谢物。体外细胞实验表明，在这5种候选代谢物中，仅有尿苷二磷酸半乳糖（UDP-galactose，UDP-Gal）能够特异性地诱导骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）向M1样促炎表型分化，显著上调免疫激活基因表达，能够完全逆转肿瘤条件培养基（TCM）所诱导的免疫抑制状态。经过UDP-半乳糖诱导的巨噬细胞在体外共培养时，能够强力促进检测到的OT-I CD8+ T细胞的增殖与活化。
最后，直接对胰腺癌小鼠口服灌胃UDP-半乳糖，成功复现了LPD的抗肿瘤生长效应，并促使肿瘤内巨噬细胞（CD86+）和CD8+ T细胞（IFNγ+）的活化指标升高。这些实证直接确立了“LPD -> B. coccoides富集 -> 产生UDP-半乳糖 -> 激活巨噬细胞”的完整链条。
虽然PD1/PDL1抗体等免疫疗法在多种实体瘤中取得了突破，但在胰腺癌中常因免疫冷肿瘤状态而应答率极低。研究团队发现，经LPD重塑的肿瘤微环境中，PD1+ CD4+和PD1+ CD8+ T细胞的浸润程度显著提高，且巨噬细胞上的PDL1表达也代偿性上升，这强烈暗示着其可能极大地增强PD1阻断剂的敏感性。
在小鼠模型中，单用PD1抗体几乎无抑癌效果，但当PD1抗体与LPD、B. coccoides活菌或UDP-半乳糖联合使用时，展现出了极强的协同抗癌效应，使肿瘤体积显著缩小，更大幅度延长了荷瘤小鼠的生存期。
上升价值
研究团队收集了60名不同临床分期胰腺癌患者的粪便及血清样本发现，与早期（TNM I和II期）患者相比，晚期（TNM III和IV期）胰腺癌患者粪便中的B. coccoides丰度和血清中的UDP-半乳糖水平均发生了明显下降。
生存期分析，体内维持较高水平的B. coccoides和UDP-半乳糖的患者，其生存预后明显更加优异。由于外周血及粪便检测十分简便且无创，B. coccoides和UDP-半乳糖非常有希望作为新型联合生物标志物，用于辅助胰腺癌恶性程度评估及预后预测。
参考文献：Chen, Y., Nian, F., Wu, S.et al.Low-protein diet enhances antitumor immunity in pancreatic cancer through microbiota-derived UDP-galactose.Nat Cancer(2026). https://doi.org/10.1038/s43018-026-01222-2
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