*仅供医学专业人士阅读参考

甲状腺眼病（TED）是成人最常见的眼眶疾病，病程迁延，可致盲、致残，严重影响患者视功能、外观及生活质量[1]。约5%~8%的TED患者可合并甲状腺相关性眼病视神经病变（DON）[2]，属于极重度TED范畴，若不能及时解除视神经压迫，将面临不可逆的视力损害甚至失明[1,3]。

当前，糖皮质激素（GC）静脉冲击治疗是中重度活动期TED的一线方案[1,3]，但约20%~40%的患者对GC治疗反应欠佳，且GC对已形成的眼球突出和视神经压迫的改善作用十分有限[4]。对于GC抵抗或不耐受者，托珠单抗（TCZ）等生物制剂及眶减压手术可作为后续选择[4]，然而仍有部分患者经多线治疗后病情持续进展，陷入“无药可用”的困境。

近年来，随着靶向胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）生物制剂的问世，TED治疗迎来了新的突破[5]。替妥尤单抗N01作为中国首个获批的IGF-1R抗体药物，可精准阻断IGF-1R，抑制眼眶成纤维细胞活化、增殖及透明质酸分泌，同时改善炎症、突眼和复视[1,6]。对于GC抵抗及多线治疗失败的患者，靶向IGF-1R治疗提供了新的选择[6]。

本期，四川大学华西医院内分泌代谢科闫哲教授、巫佳璐教授分享一例GC冲击、托珠单抗及眶减压手术多线治疗失败的极重度TED合并DON患者的诊疗经过，并由同院黄慧教授进行深度点评，以期为临床实践提供参考。

病例介绍：一例多线治疗失败的极重度TED合并DON患者的诊疗经过

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基本信息

  • 患者：女性，61岁。

  • 主诉：双眼突出7月余，视力下降5月余。

  • 现病史：患者于2025年2月无明显诱因出现心慌、手抖、双眼突出，伴畏光、流泪。外院诊断“甲状腺功能亢进症，甲状腺相关眼病”，予甲巯咪唑治疗。5月余前出现双眼视力下降，流泪加重，外院予GC冲击治疗（每周1次，连用5周），未见好转，视力进一步下降。后于2025年7月接受托珠单抗治疗及“双眼眶减压+视神经减压术”，并于2025年8月再次接受托珠单抗治疗后视力略有恢复。为求进一步诊疗来我院眼科就诊。

  • 既往史：1年前因“胆源性胰腺炎、胆总管结石”行腹腔镜下胆总管取石术。

  • 入院体格检查：T 36.5℃，P 76次/分，R 18次/分，BP 125/80mmHg。身高1.55m，体重50kg，BMI 20.8 kg/m²。甲状腺II度大，质中，无压痛，右侧叶可扪及结节。腹部可见陈旧性手术瘢痕。

2

眼部专科检查（入院时）

患者入院后接受了全面的眼科检查，显示双眼眼睑肿胀、挛缩、迟落、闭合不全，结膜轻度充血水肿，角膜上皮糜烂（右>左）。双眼内转、外转、上转、下转均受限。具体如下（表1）：

表1 入院后眼部专科检查

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图1 患者入院时双眼外观

检查结论：患者裸眼视力严重受损（右眼0.08，左眼0.1），眼压显著升高（右眼22.7mmHg，左眼27.7mmHg），CAS评分高达5分（≥3分提示活动期），双眼各方向眼球运动均受限，伴有眼睑闭合不全、结膜充血水肿及角膜上皮糜烂。根据EUGOGO分级，属于极重度TED，且为GC联合托珠单抗及手术多线治疗失败的顽固性病例。

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辅助检查（入院后）

▶ 3.1 实验室检查

表2 入院后实验室检查

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▶ 3.2 影像学检查：

  • 眼眶MRI（2025-9-8）：双侧眼外肌T2信号不均匀稍增高、增粗，增强扫描呈明显强化，视神经及球后脂肪受压。双侧眼球稍突出，双侧眼眶内侧壁凹陷，部分眼睑及眶脂体疝入，符合活动期Graves眼病表现。

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图2 患者入院后眼眶MRI检查

  • 甲状腺彩超：甲状腺形态大小未见异常，实质回声均匀。右侧叶中份腺体深面查见5×5×5mm弱回声结节，边界欠清楚，形态欠规则，内未见明显血流信号；双侧叶查见数个无回声及囊实混合回声结节，较大者位于右侧叶中上份，约12×8×10mm，边界较清楚，形态较规则，内未见明显血流信号。CDFI示腺体内未见异常血流信号。

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图3 甲状腺彩超

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入院诊断

  • 双眼甲状腺眼病（活动期；分级：DON；CAS 5分）

  • Graves病

  • 双眼眶减压术后

  • 高脂血症

  • 甲状腺结节

  • 胆源性胰腺炎恢复期

  • 胆总管结石术后

5

替妥尤单抗治疗经过及预后

▶ 治疗经过：鉴于患者为极重度TED合并DON，且对GC冲击、TCZ及眶减压手术等多线治疗反应欠佳，属于顽固性/难治性TED。在完成治疗前评估并与患者充分沟通后，决定启用替妥尤单抗N01注射液治疗。

  • 治疗方案：替妥尤单抗N01注射液静脉输注，首剂负荷剂量10 mg/kg（500 mg），后续维持剂量20 mg/kg（1000 mg），每3周一次，共完成8次输注。

  • 疗效评估：治疗期间及治疗后，患者眼部症状及客观指标呈现持续且显著的改善。具体动态变化如下（表3）：

表3 替妥尤单抗N01治疗经过及预后情况

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图4 替妥尤单抗N01治疗前后患者双眼外观对比

▶ 视觉诱发电位（VEP）变化

治疗前VEP检查提示双眼波幅严重低下，传导速度减慢。第3次治疗后复查VEP，显示右眼传导速度改善，双眼皮层电活动反应性显著增强。第5次治疗后复查VEP，显示右眼传导速度逐步加快，左眼传导速度恢复正常，双眼波幅显著回升，从严重低下恢复至正常范围，视神经传导功能基本正常化。

▶眼眶MRI变化

第5次治疗后复查眼眶MRI，显示双侧眼外肌增粗程度较入院时有所减轻。第8次治疗后3周复查眼眶MRI显示较第5次治疗未见明显变化，提示病情稳定，未出现反弹。

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图5 眼眶MRI复查

▶疗效总结

完成8次替妥尤单抗治疗后，患者各项指标均实现显著改善。裸眼视力从0.08（右）/0.1（左）恢复至戴镜1.0/1.0，达到正常水平。眼压从22.7/27.7 mmHg降至11.0/12.1 mmHg，下降幅度达51.5%~56.3%；突眼度从19.0/19.5mm回退至13.5/13.5mm，下降幅度达28.9%~30.8%；CAS评分从5分降至1分，眼部活动性炎症得到有效控制。

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不良反应及随访

患者在替妥尤单抗治疗的8次输注期间，耐受性良好，各次治疗过程顺利，未见严重不良反应，甲功、血糖、肝肾功能等关键指标无明显变化。值得关注的是，患者虽有胆源性胰腺炎及胆总管结石病史，但治疗期间未见复发。治疗结束后约3个月眼部症状持续缓解，视力、突眼情况、眼内压持续稳定。

专家点评

黄慧教授：

本例是一例多线治疗失败的极重度TED合并DON病例。患者为61岁女性，先后经历了GC冲击治疗5周（无效且视力进一步下降）、托珠单抗治疗2次（视力仅略有恢复）、双眼眶减压联合视神经减压术，但眼部症状仍持续存在。入院时裸眼视力仅0.08/0.1，眼压高达27.7 mmHg，CAS评分5分，双眼各方向运动严重受限。这一病例反映了当前极重度TED治疗中部分患者对现有手段反应欠佳的临床现实。

首先，本病例展示了替妥尤单抗N01在多线治疗失败后的疗效。患者对GC、TCZ、眶减压手术均反应欠佳，按传统治疗路径已缺乏有效选择[4]。替妥尤单抗N01治疗后，裸眼视力从0.08/0.1恢复至戴镜1.0/1.0，突眼度回退6 mm，眼压下降56%，CAS从5分降至1分，眼球运动基本恢复正常。《甲状腺眼病的生物制剂治疗专家共识》指出，对常规治疗方案疗效不佳的患者可选用替妥尤单抗[6]。

其次，VEP的改善提示替妥尤单抗N01对视神经压迫的缓解作用。本病例中，治疗17天后VEP即显示传导功能改善，第5次治疗后VEP波幅从严重低下恢复至正常范围。替妥尤单抗N01通过阻断IGF-1R，抑制眼眶成纤维细胞的活化、增殖及透明质酸分泌，减少眼外肌体积和眶内脂肪含量，从而解除眶尖部对视神经的压迫[5,7]。《中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）》指出，DON需紧急处理，若GC治疗无效应尽早手术[1]；本病例提示替妥尤单抗N01可作为DON患者GC治疗失败后的选择之一。

第三，安全性方面。患者基线存在高脂血症及胆源性胰腺炎病史。全程8次治疗中，血脂无明显波动，胰腺炎未复发，甲功、血糖、肝肾功能等关键指标无明显变化。提示在严密监测下，替妥尤单抗N01对于合并代谢性疾病及胰腺病史的TED患者具有一定安全性[6]。

第四，关于治疗策略的思考。本例患者经GC、TCZ、眶减压手术多线治疗后病情仍处于活动期（CAS 5分），提示这些治疗未能完全阻断TED的致病通路。替妥尤单抗N01靶向IGF-1R，作用于眼眶成纤维细胞活化的上游环节[5,7]。对于多线治疗失败的顽固性TED患者，靶向IGF-1R可能提供新的治疗选择。

综上，本例多线治疗失败的极重度TED合并DON患者，在使用替妥尤单抗N01后取得了视力从0.08恢复至1.0、突眼回退6 mm、眼压下降56%、CAS从5分降至1分的疗效。这一病例为难治性TED患者的治疗提供了新的思路。

随着替妥尤单抗N01在中国的可及性提高，TED的治疗目标有望从“尽可能控制炎症”升级为“逆转病理进程、保护和修复视功能”。

病例提供专家简介

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闫哲教授

  • 四川大学华西医院内分泌代谢科副主任医师

  • 美国斯坦福大学医学院内分泌科联合培养博士

  • 四川省医学会糖尿病学分会青年学组副组长

  • 四川省老年医学会内分泌暨糖尿病专委会常务委员

  • 四川省国际医学交流促进会甲状腺眼病MDT专委会 副主任委员

  • 四川省国际医学交流促进会糖尿病及代谢性疾病专委会常务委员

  • 中国医师协会内分泌代谢科医师分会第六届内分泌罕见病学组委员

  • 以第一或通讯作者身份发表SCI及中文核心期刊20余篇

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巫佳璐教授

  • 四川大学华西医院内分泌代谢科，医学博士，医师，博士后，助理研究员

  • 主要研究方向为内分泌疾病的临床及基础研究，以第一作者/共同第一作者身份公开发表SCI论文10余篇

  • 四川省医学会糖尿病学分会青年委员学组秘书

  • 四川省老年医学学会内分泌暨糖尿病专委会委员

  • 参与国家自然科学基金面上项目、四川省科技计划项目、成都市科技局项目、四川大学华西医院学科卓越发展1·3·5临床研究孵化项目等多项课题的研究

点评专家简介

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黄慧教授

  • 四川大学华西医院内分泌代谢科主任医师，硕士研究生导师

  • 中国女医师协会糖尿病分会专委会委员

  • 中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会专委会委员

  • 四川省医学会糖尿病学专业委员会侯任主任委员

  • 四川省国际医学交流促进会糖尿病及代谢性疾病分会会长

  • 四川省医师协会内分泌及糖尿病分会专委会委员

  • 成都市医学会内分泌及糖尿病专委会主任委员

  • 四川省医学会地方病及寄生虫病防治专委会委员

参考文献：

[1] 中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组，等. 中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）[J]. 中华眼科杂志，2022,58(9):646-668.

[2] Potvin ARGG, et al. Dysthyroid optic neuropathy[J]. Ophthalmic Plast Reconstr Surg, 2023, 39(Suppl 6): S65-S80.

[3] Bartalena L, et al. The 2021 European Group on Graves‘ orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy[J]. Eur J Endocrinol, 2021, 185(4): G43-G67.

[4] Burch HB, et al. Management of Thyroid Eye Disease: A Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association[J]. Thyroid, 2022, 32(12): 1439-1470.

[5] Smith TJ, et al. Graves‘ Disease[J]. N Engl J Med, 2016, 375(16): 1552-1565.

[6] 北京医院国家老年医学中心，等. 甲状腺眼病的生物制剂治疗专家共识[J]. 临床药物治疗杂志，2025,23(3):1-10.

[7] Krieger CC, et al. TSH/IGF1 receptor crosstalk: mechanism and clinical implications[J]. Pharmacol Ther, 2020, 209: 107502.

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