Cancer Cell：陈云/滕皋军合作发现，肿瘤内细菌增强肝癌免疫治疗效果|免疫|基因改造细菌|新适应症|治疗效果|细胞癌|肝癌|肿瘤

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

三级淋巴样结构（TLS）可驱动抗肿瘤免疫，但其功能异质性导致肝细胞癌（HCC）患者对免疫治疗的响应不一，从而引发了关于哪些免疫微环境真正能预测免疫治疗效果的问题。

2026 年 8 月 17 日，南京医科大学基础医学院陈云教授团队联合东南大学附属中大医院滕皋军院士团队（胡楚鹏、You Wenhua为论文共同第一作者），在Cancer Cell期刊发表了题为：Intratumoral Bacillus cereus orchestrates stem-like lymphoid niches to potentiate immunotherapy response in hepatocellular carcinoma 的研究论文。

该研究整合空间多组学技术，鉴定出了由 CD70+ILC2细胞和Tpex细胞组织的干细胞样淋巴样微环境（SLN），该微环境可预测肝细胞癌（HCC）患者对 PD-1/PD-L1 免疫治疗的响应。该研究还发现，肿瘤内细菌蜡样芽孢杆菌通过分泌 PI-PLC 酶来增加 SLN 的数量，并与 PD-L1 阻断产生协同效应，揭示了通过 SLN 在肝细胞癌中以微生物群驱动的方式增强癌症免疫治疗的潜力。

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。晚期肝细胞癌通常与不良预后及对治疗的耐药性相关。尽管新兴的免疫检查点阻断（ICB）疗法在多种恶性肿瘤中均显示出疗效，但其在肝细胞癌中的临床获益仍较为有限。导致这一现象的原因尚未完全明确，凸显了深入理解影响肝细胞癌免疫应答的内在和环境因素机制的必要性。

肿瘤相关免疫微环境在塑造局部免疫动态和治疗效果方面发挥着关键作用。其中，三级淋巴样结构（Tertiary lymphoid structure，简称为TLS）已成为抗肿瘤免疫中的重要参与者。这种组织结构与多种恶性肿瘤对免疫治疗的积极反应相关，但其预测价值仍有限。此外，TLS 在肝细胞癌中的功能作用尚存争议，提示 TLS 内部的功能异质性可能是导致临床结果差异的原因。已有明确证据表明，TLS 内的 CD8+ T 细胞与多种癌症类型对免疫治疗的积极响应相关。近期研究显示，具有干性特征的 TCF-1+ 前体耗竭 T 细胞（Tpex）具备自我更新、增殖并分化为效应 T 细胞的能力，因而对 αPD-1 治疗具有响应性。然而，这些细胞在肝细胞癌中是否在特定 TLS 亚群内以空间和功能上的有序方式维持和发挥作用，目前尚不清楚。

慢性炎症可诱导非淋巴样组织中形成三级淋巴结构（TLS），但其在癌症患者中的异质性的驱动因素，尚未完全明确。越来越多的证据表明，肿瘤内微生物群可能是潜在的调控因子。微生物群在不同肿瘤类型中表现出独特的组成，并与不同的临床结局相关。特别是，它在塑造局部免疫反应方面发挥着关键作用。例如，肿瘤内的罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）通过分泌吲哚-3-甲醛增强 CD8+ T 细胞的效应功能；而在结直肠癌中，肝螺杆菌（Helicobacter hepaticus）可促进 TLS 的形成，从而发挥抗肿瘤免疫效应。因此，微生物群与免疫系统的相互作用在影响患者预后方面具有高度的情境依赖性。

鉴于肝脏是一个免疫学上独特的器官，通过门静脉与肠道相连，微生物群可能直接定植于肿瘤并重塑免疫微环境。然而，特定微生物种类是否以及如何调控 TLS 的异质性，进而影响肝细胞癌患者的免疫治疗反应，目前尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队通过空间多组学分析，发现了一种独特的微环境——干细胞样淋巴样微环境（Stem-like lymphoid niche，简称为SLN），其与 PD-1/PD-L1 阻断治疗的更强应答相关。与传统三级淋巴样结构（TLS）不同，SLN 具有特定的 CD70+ 2型先天性淋巴样细胞（ILC2）和前体耗竭 T 细胞（Tpex）组成的微环境。值得注意的是，肿瘤内存在的蜡样芽孢杆菌（Bacillus cereus）可通过诱导内皮细胞释放IL-33，促进 SLN 的聚集，进而重塑 ILC2 的代谢，并增强 H3K4me3 介导的 CD70、Lta 和 Ltb 基因的表观遗传激活，从而强化该微环境的淋巴样组织功能。研究团队进一步鉴定出细菌来源的磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC）是驱动内皮细胞释放 IL-33 的关键效应分子。该研究还显示，将 PI-PLC 与 αPD-L1 联合使用，可协同增强抗肿瘤免疫，表明了 SLN 是提升肝细胞癌免疫治疗效果的潜在靶点。