Curr Biol丨蓝斑如何双向调控疼痛？华盛顿大学揭示蓝斑 μ 阿片受体调控神经病理性疼痛的机制|介导|华盛顿大学|受体|特异性|痛觉|神经元|蓝斑

生活中不少人遭遇神经损伤后，即便躯体损伤已经恢复，却长期被挥之不去的疼痛困扰。这种慢性神经病理性疼痛，是临床上的棘手难题。

蓝斑（Locus Coeruleus, LC）是脑内重要的去甲肾上腺素能核团，既可以发挥镇痛作用，又会在神经损伤后参与维持慢性疼痛，这种双向矛盾的作用，其调控机制长久以来并不清晰。

2026年8月17日，美国华盛顿大学圣路易斯医学院Jordan G. McCall教授团队在《Current Biology》上发表研究“Mu opioid receptors gate the locus coeruleus pain generator”。

该研究证实，慢性神经损伤可使蓝斑转变为疼痛发生位点；蓝斑 μ 阿片受体依据下游不同投射通路双向调控痛觉感受，损伤后该受体功能受损会诱发痛觉过敏，恢复蓝斑 μ 阿片受体信号，能够逆转神经损伤带来的痛觉高敏感表现，为慢性神经痛机制解析与干预靶点开发提供实验依据。

蓝斑在痛觉调控中的时间、通路特异性

团队利用抑制型光遗传工具stGtACR2抑制蓝斑神经元活性。

结果显示，静息状态下抑制蓝斑可以产生镇痛效果，但蓝斑神经元活动并不是应激诱导镇痛发生的必要条件。健康小鼠中抑制蓝斑，能够同时提升热、机械刺激的痛阈；在坐骨神经分支损伤（SNI）模型小鼠中，抑制蓝斑的效应随损伤时长改变：损伤 1 周，损伤侧肢体不再出现镇痛效应，未损伤侧反而痛觉敏感；损伤 4 周，抑制蓝斑又可对损伤侧产生镇痛效果。进一步发现，选择性抑制投射至内侧前额叶皮层（mPFC）的蓝斑神经元，即可实现机械与热刺激的镇痛效应，证实该投射通路参与促痛信号输出，说明蓝斑对痛觉的调控存在通路特异性。

因此，抑制蓝斑在健康时镇痛，但在神经损伤后效果随时间反转；蓝斑→mPFC通路是促痛信号的关键输出通道。

哪个受体介导了蓝斑的痛觉调控？

团队构建了去甲肾上腺素能神经元特异性 μ 阿片受体（MOR）条件敲除小鼠。

结果显示，敲除小鼠基础机械、热痛阈显著下降，表现为痛觉敏感；而同为蓝斑高表达的伤害感受肽阿片受体敲除不会改变基础痛阈，说明蓝斑痛觉调控功能由 MOR 特异性介导。采用模块选择性条件敲除策略，分别敲除不同投射分支上的 MOR。敲除投射 mPFC 蓝斑神经元的 MOR，小鼠痛阈持续下降，出现促痛表型；敲除投射脊髓的蓝斑神经元 MOR，小鼠痛阈升高，表现镇痛；投射背侧海马的神经元 MOR 敲除不改变痛觉行为。

以上结果证明，蓝斑不同输出通路上的 MOR，对痛觉存在方向相反的调控作用，是脑内痛觉处理的重要分子基础。

恢复蓝斑 MOR 信号可逆转神经损伤导致的痛觉过敏

最后，团队采用两种手段挽救 MOR 功能。

一是光遗传化学嵌合受体 opto‑MOR，在 MOR 全敲除小鼠蓝斑表达该受体，光激活后可以恢复小鼠受损的机械痛阈，证明 MOR 胞内信号本身即可调控痛觉。二是表达人源 MOR 蛋白，在 SNI 神经损伤的 MOR 敲除小鼠中重新恢复蓝斑 MOR 表达。结果显示，重新表达 MOR 可以完全逆转 SNI 造成的机械与热痛觉过敏。

因此，即便经历长期神经损伤，小鼠脑内仍保留可激活该受体的内源性阿片肽，重建蓝斑 MOR 功能即可抑制慢性神经痛，说明损伤后蓝斑 MOR 功能丧失，是蓝斑转变为疼痛发生位点的关键分子原因。

一张图看懂：蓝斑MOR如何双向调控疼痛？

该研究围绕蓝斑在急慢性疼痛中双向矛盾的作用展开，证明神经损伤会随时间改变蓝斑对痛觉的调控效应。蓝斑对痛觉的调控依赖不同下游投射通路，分布于投射 mPFC 与脊髓神经元上的 μ 阿片受体发挥方向相反的调控作用。当神经损伤造成蓝斑 μ 阿片受体功能缺失，蓝斑会转变为介导持续性疼痛的中枢位点；恢复蓝斑 μ 阿片受体信号，能够改善基础痛觉异常，还可以缓解神经损伤诱发的痛觉过敏，解析了慢性神经痛的中枢分子环路机制。

蓝斑投射通路

MOR功能

MOR敲除后的效应

痛觉调控方向

投射mPFC

激活→促痛

痛阈↑

促痛

投射脊髓

激活→镇痛

痛阈↓

镇痛