慢性心理应激可加剧炎症性肠病（IBD）患者及实验性结肠炎动物模型中的肠道炎症，但其潜在机制尚不清楚。
基于此，2025年9月21日，山东第一医科大学第二附属医院葛丽、陈正涛、王犇研究团队在《Brain Behavior and Immunity》杂志发表了“Chronic psychological stress-orchestrated glial-ILC3 circuit exacerbates intestinal inflammation and depression”揭示了慢性心理应激调控的胶质细胞-3型固有淋巴细胞回路加剧肠道炎症与抑郁症。
该研究揭示了一条由慢性应激调控的肠道胶质细胞（EGCs）-3型固有淋巴细胞（ILC3）新回路，阐明了心理应激加剧肠道炎症的机制：慢性应激激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，促使过量糖皮质激素释放，进而通过结合EGCs上的受体扰乱其功能并减少神经营养因子产生，最终导致先天性IL-22缺乏及肠道免疫防御受损；这种肠道炎症的加剧又会反向诱发神经炎症及焦虑、抑郁样行为，形成脑-肠双向恶性循环。基于此，作者提出针对伴有心理共病的炎症性肠病（IBD）患者，应采取基于先天性IL-22的治疗策略，并强调在临床护理中必须将压力管理作为脑-肠双向干预的重要组成部分。
图一 心理应激-结肠炎小鼠模型的建立
为了探究心理应激影响肠道炎症的潜在机制，作者采用了长期心理应激（束缚应激）小鼠模型并利用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导结肠炎。
行为学测试（包括悬尾实验、强迫游泳实验和糖水偏好实验）以及下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素水平的定量分析，共同证实了实验模型成功诱导出了抑郁样状态。
图二 心理应激加剧肠道炎症
通过该模型系统，作者证实心理应激加剧了肠道炎症，具体表现为体重减轻、疾病活动指数评分升高、结肠缩短、血清及结肠组织中促炎细胞因子表达水平上升以及组织病理学损伤加重。
此外，应激诱导的结肠炎恶化还与更严重的超微结构病变相关，包括肠上皮细胞中微绒毛缺失、线粒体和高尔基体水肿、核周间隙和内质网扩张以及结肠隐窝中分泌颗粒减少。相比之下，仅暴露于束缚应激的野生型小鼠并未出现宏观结肠炎体征，这表明单纯的心理应激不足以诱发明显的结肠炎。
越来越多的证据表明，3型固有淋巴细胞（ILC3）在炎症性肠病患者的炎症组织、结直肠癌患者的肿瘤组织以及小鼠模型中均存在失调，提示ILC3在维持肠道稳态和保护肠道屏障方面发挥着关键作用。鉴于ILC3是肠道中产生白细胞介素-22（IL-22）的主要细胞类型，ILC3来源的IL-22已被证实能促进肠上皮细胞的更新并刺激黏液相关蛋白和抗菌肽的产生，从而协调肠道稳态，防止由病原体感染或炎症引起的肠道屏障损伤。
图三 结肠炎加剧引发了神经炎症及焦虑/抑郁样行为的进展
本研究通过 DSS 构建结肠炎模型，在小鼠进行强迫游泳与悬尾实验（）后发现，单纯结肠炎组已出现明显焦虑抑郁样行为，而应激合并结肠炎共病组表现更为严重；使用 RU-486 阻断糖皮质激素信号后，小鼠情绪行为得到明显改善。
肠道屏障受损使肠道通透性增加，促炎细胞因子入血并破坏血脑屏障紧密连接，进而诱发神经炎症；与单纯结肠炎相比，心理应激会进一步升高促炎因子，使共病小鼠血脑屏障渗漏更明显、海马和前额叶皮层炎症更重，提示神经炎症通过干扰色氨酸代谢加重情绪异常。总体而言，应激加剧的结肠炎可通过循环炎症因子-血脑屏障损伤-神经炎症-神经代谢紊乱这一通路，推动焦虑抑郁样行为的发生发展，提示心理干预对伴有心理共病的炎症性肠病患者具有重要临床价值。
总结
本研究揭示了心理应激加剧肠道炎症的新机制，阐明了慢性应激通过“肠道胶质细胞-ILC3”通路抑制 IL-22 生成、破坏肠道防御，并受 GC/GR 信号调控；同时发现肠道炎症可进一步诱发神经炎症与焦虑抑郁样行为。研究为伴心理共病的炎症性肠病提供了基于 IL-22 的潜在治疗思路并提示心理干预的重要性，未来可进一步开展转化研究。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.106118
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