Cell | 不止是抗体！母乳靠肠菌代谢物，搭建宝宝肺部免疫防线|代谢物|免疫系统|母乳|祖细胞|肠菌

撰文|617

在人类生命最初的几个月里，婴儿的免疫系统正经历一场快速且复杂的升级。长期以来，大量流行病学研究发现，母乳喂养能够显著降低婴幼儿严重下呼吸道感染的发生风险。然而，一个核心问题始终没有完整解答：母乳究竟通过什么分子机制“教育”婴儿免疫系统，使其具备更强的抗感染能力？

母乳并不仅仅是一种营养来源，还包含大量具有免疫调节功能的活性成分（如乳铁蛋白、骨桥蛋白）。其中，骨桥蛋白（osteopontin ，OPN）在初乳和过渡乳中高度富集，且母乳中高水平的OPN与婴幼儿发热住院率呈负相关【1-2】。那么，OPN 如何影响早期免疫系统发育，能否解释母乳保护婴儿免受严重下呼吸道感染的机制呢？

近日，澳大利亚QIMR Berghofer医学研究所Simon Phipps团队在Cell杂志上发表题为Milk osteopontin alters the infant microbiome to drive DC hematopoiesis and disease tolerance的研究。该研究通过小鼠和细胞实验发现母乳来源的OPN可重塑新生儿肠道菌群，促进代谢物D-3-苯乳酸（D-PLA）生成，后者通过肝肺协同调控树突状细胞（dendritic cell，DC）造血、建立疾病耐受，增强幼鼠对病毒与细菌性肺感染的抵抗力。

首先，作者采用小鼠交叉寄养模型，精准验证了母乳来源OPN的功能：将野生型新生小鼠在出生24小时内分别交由OPN⁻/⁻母鼠与野生型母鼠哺育，等幼鼠长到第10天，让它们分别感染呼吸道病毒和肺炎球菌。结果显示，缺少母乳OPN的幼鼠，感染后生长停滞，肺部病原体载量更高，气道上皮大量脱落、黏液堵塞，中性粒细胞过度浸润引发严重炎症，且肺与纵隔淋巴结中的浆细胞样DC（pDC）、1型经典树突状细胞（cDC1）和2型经典树突状细胞（cDC2）及调节性T细胞（Treg）数量显著下调。

反之，给幼鼠口服补充生理剂量的牛乳源OPN，可有效改善体重增长、降低病原体载量和疾病严重程度。而且，仅在出生后5-10天窗口期补充OPN，待小鼠成年后，肝脏和肺部的免疫细胞储备依然更充足，再遭遇呼吸道感染也不容易发展成重症。

但有意思的是，腹腔注射同等剂量的OPN却完全无法恢复DC数量、发挥免疫保护作用，由此作者推断OPN并非通过直接结合造血细胞受体发挥作用，而是依赖肠道的中介转化产生远端免疫效应。

因此，作者接着探究了肠道菌群在其中的介导作用。研究发现，OPN可特异性富集小鼠肠道内乳杆菌科菌群。这些乳杆菌携带专属的D-乳酸脱氢酶，能够将肠道中的苯丙氨酸转化为D-PLA。结合代谢组学分析，研究人员证明母乳 OPN缺失小鼠血清中PLA水平显著降低，口服OPN后循环PLA浓度同步回升，体外厌氧培养实验也证实仅乳杆菌科菌株可稳定分泌D-PLA。这一结果提示OPN的免疫调控作用依赖肠道菌群代谢转化，经肠肝循环发挥全身效应。

进一步研究发现，进入血液循环的D-PLA会同时作用于肝脏和肺部两大器官，协同搭建起 DC 的发育微环境。对于新生儿而言，骨髓造血尚未完全成熟，肝脏仍是核心的髓外造血器官。体外研究证实， D-PLA可直接刺激肝门静脉内皮细胞，诱导干细胞因子（SCF）的大量表达，进而促进肝脏内造血祖细胞的增殖与储备，为下游外周器官的DC发育提供充足的前体细胞来源。值得注意的是，OPN-PLA轴对SCF的调控是肝脏局部、造血龛特异性的，骨髓内的SCF水平并不受影响。

肝脏中扩增的造血祖细胞经体循环向肺部迁移，此时D-PLA在气道端发挥第二重调控作用。作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的天然激动剂， D-PLA可激活气道上皮细胞的PPARγ通路，同步产生以下两个效应：一是分泌趋化因子CCL25，相当于给循环中的造血祖细胞发出定向招募信号，让它们精准定居到气道黏膜层；二是分泌Flt3配体，在肺部原位构建分化微环境，让定居下来的祖细胞逐步成熟为有功能的DC。

综上，该研究首次完整描绘了“母乳活性蛋白-肠道菌群-代谢信号-肝肺协同造血-气道免疫耐受”的生物学链条，让我们跳出了“母乳补营养、补抗体”的简单认知，看到母乳喂养更深远的发育编程意义。研究同时提示，对于无法进行纯母乳喂养的婴儿，未来或许可考虑通过配方添加OPN、补充可高效产生D-PLA的乳杆菌等营养干预手段，帮助弥补免疫发育缺口。不过由于该研究主要在小鼠模型中进行，因此OPN和D-PLA在人类婴儿中的保护效应仍需临床试验验证。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.022

制版人：十一

参考文献

1. Aksan, A., Erdal, I., Yalcin, S.S., Stein, J., and Samur, G. (2021). Osteopontin Levels in Human Milk Are Related to Maternal Nutrition and Infant Health and Growth.Nutrients13, 2670. https://doi.org/10.3390/nu13082670.

2. Bruun, S., Jacobsen, L.N., Ze, X., Husby, S., Ueno, H.M., Nojiri, K., Kobayashi, S., Kwon, J., Liu, X., Yan, S., et al. (2018). Osteopontin Levels in Human Milk Vary Across Countries and Within Lactation Period: Data From a Multicenter Study.J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.67, 250–256. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000002004.

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