复旦大学张俊良、张展鸣团队Angew. Chem.：钯催化的不对称分子内Heck类反应构建手性亚甲基环丁烷类化合物|丁烷|化合物|复旦大学|张俊良|手性

背景

手性2-取代亚烷基环丁烷类化合物（ADCBs）是一种存在于天然产物和药物分子中的重要骨架，它还可以通过氢化、烯烃官能化等转化便捷地得到含两个连续手性中心的1,2-二取代环丁烷，也是合成化学中一种重要的合成子。然而由于这类骨架具有极高的小环张力，它们的合成具有很高的难度。目前，这类骨架的不对称合成方法主要有[2+2]环加成、亚烷基环丙烷扩环、其他环丁烷衍生物的转化、链状原料的环化等。其中，[2+2]环加成虽然已经比较成熟，但其底物多局限在联烯与其他π体系之间；从亚烷基环丙烷或其他环丁烷衍生物出发的合成方法，原料本身就面临着不小的合成挑战；链状原料的环化具备足够的潜力，但由于能量上的不利，近年来才刚刚有所突破（图1）。

图1. 背景介绍

概述

复旦大学张俊良、张展鸣团队针对手性ADCBs合成、对映选择性控制困难的问题提出了一种新的分子内环化合成策略：该方法采用α-烯丙基磺酰腙类化合物为原料，与发生氧化加成后的钯生成钯卡宾中间体，之后经过1,2-迁移构建手性中心，最后与分子内的烯烃发生迁移插入后β-H消除，在手性配体XiangPhos的控制下，克服了烯丙位C-H键插入的副反应，以优异的对映选择性和化学选择性得到了目标产物。

图文解析

作者在条件筛选中首先确定了钯源为Pd₂(dmdba)₃·CHCl₃，手性配体为XiangPhos（X9），碱为叔丁醇锂，溶剂为PhMe/ᵗBuOH (10/1)，温度为50℃的最优条件（图2）。

之后，作者验证了该反应的底物普适性。结果表明，溴苯一侧可兼容邻、间、对多种取代位点的取代基。同时，吸电子基和给电子基也均能取得理想的结果。多种杂芳基和复杂分子片段在该反应中也能兼容。磺酰腙一侧，不同大小、包含不同杂原子的螺环取代基均能兼容，链状的二乙基也取得了不错的结果（图3）。

该反应也能在克级规模下保持产率与ee值。另外，作者还对产物尝试了氢化、二氟甲基化、硼氢化氧化、环氧化、Simmon-Smith反应等衍生化，均取得了理想的结果（图4）。

图4. 克级规模及产物衍生化

机理研究方面，作者首先排除了副产物转化为产物以及产物过度反应的可能性。（图5a,b）非线性效应实验表明钯与配体可能为1:1配位。（图5c）动力学实验显示，催化剂与磺酰腙反应级数为一级，溴苯、叔丁醇锂反应级数均为零级，（图5d）排除了氧化加成以及叔丁氧负离子取代溴负离子的配体交换为决速步的可能性。Hammett曲线表现出了随溴苯取代基电子性质而改变的特性，当吸电子基取代时，ρ ≈ 0，表明决速步无明显的电荷积累，意味着钯卡宾的生成过程可能为决速步；当给电子基取代时，ρ > 0，表明决速步有负电荷积累，意味着决速步可能为1,2-迁移。（图5e）值得注意的是，作者还发现助配体dmdba对产率和化学选择性的提升起着不可替代的作用，因此，他们进行了一系列实验验证dmdba在其中起到的作用。首先，他们通过对照实验排除了dmdba抑制副反应进行的可能。接着，他们通过¹H NMR和HRMS证明了反应体系中最稳定存在同时也是氧化加成速率最快的中间体为Pd(X9)而不是在Pd₂(dba)₃·CHCl₃作为钯源时一贯认为的Pd(X9)(dba)。另外，他们还发现dmdba的反应级数为零级，且Pd₂(dba)₃·CHCl₃作为钯源参与反应的表观速率与Pd₂(dmdba)₃·CHCl₃相近，排除了dmdba直接参与反应决速步从而改变总反应速率的可能。最后他们得出结论，dmdba容易从钯上解离，生成更多反应活性更高的Pd(X9)物种从而促进了氧化加成的进行，而发生氧化加成后的[Pd(X9)(aryl)Br]物种难以再发生副反应，因此提高了化学选择性和主产物产率。最后作者提出了如图5f所示的催化循环。

图5. 机理研究

总结

在本文中，作者开发了一种钯催化的α-烯丙基磺酰腙的不对称分子内Heck类反应，以良好的产率和优异的对映选择性、化学选择性合成了一系列1-亚甲基-2-芳基环丁烷类化合物。手性配体Xiang-Phos在对映选择性以及化学选择性调控中起到了至关重要的作用。该反应有着良好的底物普适性，并且产物可进行多种转化，表现出了很好的实际应用价值。机理实验揭示了决速步随溴苯电子密度转变的现象，也解释了dmdba在该反应中起到的不可替代的作用。

上述工作主要由课题组于皓汀同学完成。感谢基金委、复旦大学、上海市科委的经费资助。特别感谢中国人民解放军军医大学许冰老师在论文上的指导。

论文信息

H. Yu, B. Xu, J. Zhang, and Z.-M. Zhang, Palladium-Catalyzed Asymmetric Synthesis of Methylidene Cyclobutanes via Enantioselective Intramolecular Heck-Type Reactions. Angewandte Chemie International Edition (2026): e9925574.

https://doi.org/10.1002/anie.9925574

作者简介

通讯作者简介：

张展鸣：2016年获得华东师范大学理学博士学位，导师张俊良教授。2016年至2020年分别在华东师范大学和复旦大学从事博士后研究，合作导师为张俊良教授。2021年1月起，张展鸣担任复旦大学化学系青年研究员，并担任博士生导师。他以第一作者、共同第一作者及通讯作者身份在CHEM，JACS，Angew. Chem. Int. Ed.，Nat. Commun.，Adv. Sci.等著名学术期刊发表30余篇，并获评上海市自然科技一等奖（2024年，排名第二）、上海市东方英才青年项目（2025年）、Thieme Chemistry Journal Award（2026年），并担任Green Synthesis & Catalysis和Chinese Chemical Letters的青年编委。

张俊良：2002年于中科院上海有机所获博士学位，师从麻生明院士。2003年获洪堡学者奖学金，前往德国科隆大学化学系从事博士后研究，合作导师为H. G. Schmalz教授。2005年至2006年，他在美国芝加哥大学化学系进行博士后研究，合作导师为何川教授。2006年至2017年，在华东师范大学化学与分子工程学院，任教授，副院长；2017年9月调入复旦大学化学系，任教授。他先后获得国家杰出青年基金(2014)；教育部创新团队学术带头人；科技部中青年创新领军人才；上海市自然科学一等奖；上海市领军人才；上海市优秀学科带头人；上海市东方学者(跟踪)；2009年获中国化学会青年化学家奖；2012年获 Thieme Chemistry Journal Award。中国化学会第三届手性化学专业委员会，第一届磷化学专业委员会和第一届中国化学会工艺化学专业委员会委员。担任Green Synthesis & Catalysis副主编，《有机化学》和《化学学报》编委。先后主持科技部重点研发项目1项，自然基金委重点项目1项，973项目子课题。至今已在国际高水平期刊发表论文280余篇，其中80余篇发表于Nat. Synth.，CHEM，JACS，Angew. Chem. Int. Ed.，Nat. Commun.，Sci. Adv.等著名学术期刊，撰写英文章节8章，主编Chiral Phosphorous Based Ligand In Earth-Abundant Transition Metal Catalysis，并作为Comprehensive Organic Synthesis II第4卷主编之一。

https://www.x-mol.com/groups/junliangzhang

一作简介：

于皓汀：复旦大学化学系张俊良课题组博士研究生。2023年于复旦大学获得学士学位。研究兴趣包括张力小环的构建、磺酰腙化学等。