Abbive，BI 与 Pfizer 联合发表非贵金属催化（NPMC）季度系列综述，之前已对上述金属进行单独介绍，已有两期文章聚焦于 NPMC 内容，详细见下图表格，感兴趣点击阅读。此次，对 2025 年 7 月至 10 月的 NPMC 内容进行汇总，主要内容包括Fe、Co、Ni、Cu 催化的交叉偶联、硼化、氢化、自由基转化，推动低成本、可持续的非贵金属催化技术在合成方面的创新与工业放大。
NPMC进展
Cu、、、Co
聚焦 交叉偶联、环化、胺化、氢化、脱氢反应
NPMC进展
、Fe、Co、Ni、Cu
聚焦 偶联、杂环形成、氢化、羰基化反应
镍催化
1
多取代烯烃头‑尾碳硼化
通过迁移双官能化策略，实现多取代烯烃的头‑尾碳硼化，快速构建结构复杂的烷基硼烷。基于稳定性更好的镍预催化剂，可持续溶剂，已完成 10 mmol 规模的制备。多数底物区域选择性大于 95:5，兼容酯、缩醛、受保护的胺、醇以及多种杂环。烷基硼烷产物可进一步氧化制备醇、进行噻吩化、碳链增长反应。
2
镍催化炔烃氢膦酰化
利用镍催化未活化炔烃与 H‑次膦酸酯加成，得到 P‑手性次膦酸酯。催化剂用量 15 mol%，降低到 5 mol% 仍可以得到 62% 收率。底物带有邻位取代基团时，活性和选择性会明显下降。含吡啶的底物需升高温度，分离收率偏低；单取代炔烃表现优异，二取代炔烃反应活性减弱。
3
镍催化 烯烃‑醛交叉偶联
通过镍催化烯烃‑醛还原交叉偶联，使用价廉易得的烯烃和醛作为原料，合成对应的手性醇。反应底物包括多种电子效应、位阻不同的芳醛、杂环醛。、取代烯烃产物可以达到中高收率、二氟亚甲基类底物收率不足 50%，对映选择性保持 90:10 以上。
4
苯乙烯对亚胺的不对称加成
通过开发全新的 C2‑对称螺环膦配体，经零价镍催化的不对称加成方法，使用易得的苯乙烯对亚胺进行加成，得到高对映体富集的高价值烯丙基胺产物。不需要预先修饰烯烃，无需有机金属试剂。底物兼容芳基卤、硼酸频哪醇酯、配位型杂环，端基苯乙烯。已实现 1 mmol 规模，降低催化剂负载依旧可行。
5
镍催化C‑N 交叉偶联
对空气与水汽稳定的二价镍‑NHC/亚磷酸酯预催化剂，可作为活性催化剂，实现未活化杂芳基氯的室温胺化反应。该催化体系耐受容易发生 β‑氢消除副反应的伯胺，兼容易干扰镍催化循环的配位亲电基团。已用于 Suzuki‑Miyaura 偶联，可拓展到 C‑N 成键。
6
无环酰胺与溴乙烯的不对称还原交叉偶联
经二价镍预催化剂与手性双噁唑啉配体，可实现非环酰胺与乙烯基溴的对映选择性偶联，构建叔手性中心。反应可克级规模合成，标准条件采用 DMA 与会生成 A 类过氧化物的二异丙醚混合溶剂，仅使用 DMA 也可获得相近反应活性。已用于天然产物中间体的催化不对称合成，对映过量均大于 90%，同时缩短合成步骤。
7
SGLT‑2 抑制剂中间体的镍催化还原偶联
经廉价配体 4‑butpy 在糖基卤代物与芳基卤代物的还原偶联反应，能够实现高反应活性与 β‑立体选择性。该配体具备良好放大能力：两步反应、无需柱层析分离，在 120 mmol 规模下合成了多个 SGLT‑2 抑制剂关键中间体，验证了其可规模化性能。
铜催化
1
碱敏感（杂）芳基氯的铜催化胺化
通过设计全新二胺配体 L1，将其应用于以往反应难以实现的对碱敏感芳基氯与胺底物，实现 C−N 偶联，完成铜催化对碱敏感的（杂）芳基氯的胺化反应。反应兼容未保护酚羟基、醇、含 α‑氢的腈、易烯醇化酮、未保护羧酸，同一个分子同时带有伯胺、仲胺时，可以选择性在伯胺上发生芳基化。
2
对映汇聚型 Chan‑Lam C(sp 3 )-N偶联
从苄基硼酸频哪醇酯和酰胺，直接制备手性苄基酰胺，不需要手性辅基或者手性拆分。过氧化二异丙苯作为反应氧化剂，该试剂存在安全风险，工艺上需要额外防护。4‑甲基吡啶作为路易斯碱添加剂效果最优。反应可以放大至 5 mmol，收率和对映选择性与小试保持一致，底物适用范围广。
3
铜催化 S‑芳基化
使用 CuI，搭配两步即可多克级合成的氮杂双环羧酸酰胺配体，实现 S‑烷基硫代酰胺与（杂）芳基碘的 S‑芳基化，得到手性硫亚胺，共 52 个底物实例，收率 61‑97%，对映选择性 64‑95%。硫亚胺产物氧化之后，可以转化成手性亚砜亚胺。
此外开发 Bunte 盐制备 S‑烷基硫代酰胺的新路线，替代原来气味很大的 N‑硫代琥珀酰亚胺原料。反应也兼容乙烯基碘底物。完成克级合成临床在研 CoREST 选择性去乙酰化酶抑制剂 TNG260，证明其实用价值。
4
铜催化 1,3‑二烯三组分 1,4‑碳胺化
铜催化的区域选择性三组分 1,4‑碳胺化反应，底物为烷基溴、胺以及 1,3‑二烯，解决共轭二烯参与的多组分反应中化学选择性、区域选择性与立体选择性难以同步调控的难题。反应条件温和，乙腈作溶剂时产物收率最高，可实现克级合成，验证该方法的可放大能力。
5
烷基硼烷铜催化C(sp 2 )同系化
通过铜催化烷基硼烷的 C(sp2)‑同系化反应，可高区域选择性与非对映选择性构建多取代烯烃。该工艺可在同系化之前串联原位硼氢化反应，为各类三取代烯烃产物提供高效合成路径。底物范围涵盖杂环、缩醛、硅醚等多种官能团，该方法同样适用于二取代烯烃底物。
6
铜催化对映自由基 O‑烷基化
通过铜催化对映自由基 O‑烷基化策略，借助阴离子型 N,N,N‑配体，实现对映体富集的高位阻 α,α′‑三取代 α‑手性醚的合成。该方法兼容亲核性弱的大位阻叔醇，伯醇、仲醇同样适用，α‑仲卤代酰胺也可以参与 O‑烷基化。
7
DMPB 配体介导铜催化 C‑N 偶联
通过开发 DMPB 配体，可应用于铜催化 C−N 偶联反应。Cu‑DMPB 催化剂在伯胺、仲胺与芳基卤代物的 C‑N 偶联中表现出高反应活性，多数底物仅需较低催化剂用量，具备良好化学选择性，优先活化 C‑I 键而非 C‑Br 键。反应兼容芳基卤代物上单个邻位取代基，实现与多种胺的偶联，已完成 20 克级反应。
铁催化
1
光诱导铁催化 C(sp 2 )‑O 交叉偶联
通过光诱导铁催化合成芳基酯，多种芳基、烷基类羧酸均可与苯甲醚类底物发生偶联，以中等至良好收率得到芳基酯产物。布洛芬、利伐斯的明、贝诺酯等活性分子都可以完成衍生，体现优异官能团耐受。
2
生物催化制备反‑3‑羟基‑L‑脯氨酸
通过改造后的 Fe(II)/α‑KG 依赖型加氧酶，对 L‑脯氨酸进行生物催化有氧 C (sp3)‑H 羟基化，经化学‑酶促工艺，用于合成MK‑0616的关键中间体反‑3‑羟基‑L‑脯氨酸。在酶用量 4 wt%，实现具备区域及立体选择性的大规模氧化，该工艺可得到 400 kg 以上高纯度 N‑Cbz‑反‑3‑羟基‑L‑脯氨酸。
3
非血红素铁 1,3‑氮迁移酶
经来源于植物的非血红素铁酶 ——1‑氨基环丙烷‑1‑羧酸氧化酶进行功能重利用与蛋白进化改造，将其改造为氮迁移酶，能够以外消旋底物为原料，在仲、叔 C(sp3)‑H 键上实现对映选择性 1,3‑氮迁移反应，可得到对映体富集的 α‑三取代以及 α‑四取代非经典氨基酸。
利用廉价羧酸、酰氯经过酰胺化制备底物，完成 10 mmol 规模生物催化，使用改造酶的无细胞裂解液，实现大于 1 g 产物分离，证明工程铁酶在分子合成的巨大潜力。
4
可见光铁催化原子转移自由基加成 ATRA
通过溴化亚铁与 DPPB 配体构成的铁催化配合物，在蓝色 LED 光照下通过单电子转移（SET）活化 C‑Br 键，直接合成高化学价值的 1,3‑二溴类化合物。反应底物适用范围广，涵盖芳基取代烯烃、1,3‑二乙烯基苯以及张力芳香体系，含氟、氯、溴的卤代底物均可兼容。
1,3‑二溴中间体的合成应用：从端烯出发，通过简化的一锅三步序列直接合成衍生物。多种带有卤素取代基或给电子基团（甲基、叔丁基、苯基）的芳基取代烯烃均可参与该转化，目标产物收率良好。
5
铁催化不对称还原交叉偶联
分别独立报道铁催化酮亚胺与烷基卤代物不对称还原交叉偶联，合成手性 α‑四取代氨基酸衍生物。两套体系都使用手性三齿 NPN 双噁唑啉‑膦配体搭配二价铁盐。
使用金属锌作为还原剂
反应经过单电子转移，生成烷基自由基，立体选择性加成到铁配位的酮亚胺上。反应兼容伯、仲、叔烷基碘，最高收率 93%，ee 可达 97:3。已完成 1.13 g 放大，可以合成胆固醇、L‑薄荷醇、甘露糖、(+)‑葑醇等生物活性片段的衍生物。
使用金属锰作为还原剂
体系拓展底物到 α‑亚胺酰胺，实现香茅醇、吉非贝齐衍生物的后期修饰。两个反应官能团兼容性优秀。但活性铁物种对氧气敏感，需严格除氧，工业工艺条件可以处理该限制。
6
铁电催化脱氧 Giese 反应
通过氧化还原中性的铁电催化脱氧 Giese 反应，可由伯醇与仲醇直接构建碳‑碳键。底物可以兼容布洛芬、萘普生、ALS 药物 Relyvrio 衍生物，完成分子后期修饰。石胆酸甲酯衍生物 10 mmol 规模反应得到 2.9 g 产物，收率 60%。
钴催化
1
高活性钴不对称氢化催化剂
使用商用三价钴原料、氨基‑烯 (酰胺)‑二膦配体，得到高活性氢化催化剂 Cat1。底物覆盖70个案例，转化数最高可达 50000，对比贵金属催化剂生产力提升 66‑90 倍。反应条件温和，室温甲苯，催化剂、碱用量低，已完成 50 g 规模制备。该催化剂还可以将酯直接氢化还原为伯醇，提供贵金属氢化的替代方案。
2
钴催化位点选择性 C‑H 硼化
富电子芳烃底物会生成稳定(iPrACNC)CoH_2BPin中间体，该中间体难以周转，直接造成催化循环停滞。向体系加入叔丁基乙烯 TBE，TBE 发生硼化，再从催化剂接受氢气，重新生成活性一价钴，催化活性恢复。该钴催化体系可以合成 1,3,5‑三取代芳烃，弥补铱催化体系的短板。
3
钴催化不对称还原偶联
通过使用稳定异氰酸酯底物，二价钴预催化剂、手性 NPN 膦‑双噁唑啉配体，实现不对称还原偶联。富电子、缺电子底物均可兼容，吡啶类底物无法反应，烷基底物收率中等。锌是必不可少的还原剂，已实现1 mmol 规模反应，为大位阻手性酰胺提供新合成路线。
4
马氏选择性钴催化端炔氢硼化
通过开发新型配体，抑制硼烷与金属中心配位，提升区域选择性。反应底物包括伯、仲、叔脂肪炔、保护醇、保护胺、卤原子、氰基、芳环上吸电子、给电子取代基团全部兼容。催化剂最低可以使用 0.05 mol% 负载，多个底物实现克级制备。
5
钴催化氧化还原中性自由基加成
以钴为催化剂，各类空气稳定的非活化磺酰肼对亚胺发生对映选择性氧化还原中性自由基加成，无需外加金属还原剂，合成 α,α‑二取代手性氨基酯。反应条件为碘化钴、取代噁唑啉 N,P,N 配体、三乙胺，乙醇作溶剂；多种磺酰肼、酮亚胺、醛亚胺底物均可兼容。N‑TMS 保护亚胺可以一锅反应直接得到游离手性胺，已完成克级放大。
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