心血管疾病是全球首要死因，而血栓栓塞是其最致命的“最后一公里”。传统抗 栓 药物（如抗血小板药和抗凝药）虽能在抑制血栓形成，但其共性瓶颈在于显著地增加出血风险。近年研究表明，活化的血小板能够诱导中性粒细胞释放胞外诱捕网（ NETs ），而 NETs 进一步促进凝血和血管闭塞。这一“血小板 -NET ”互作回路构成了免疫血栓（ immunothrombosis ）的核心驱动环节，也是传统抗 栓 药物无法覆盖的病理维度。如何有效抑制血栓形成与 NETs 的同时不损害正常止血功能，是抗血栓药物研发的难点和痛点。
近日，中国海洋大学医药学院江涛教授与申传斌教授团队在该领域取得原创性突破。 相关成果以Targeting the MNK1-MYH9 Axis Blocks YAP1 Recruitment to Prevent Thrombosis and Platelet Activation-InducedNETosis为题，于近日 在线发表于国际期刊Molecular Therapy。该研究阐明了“MNK1-MYH9-YAP1”调控轴是血小板激活与免疫血栓形成的关键分子开关，并基于此提出了从传统单一“激酶抑制”到“蛋白-蛋白相互作用（ PPI ）稳定化”的药物开发策略，为靶向MNK的心脑血管疾病创新药物研发开辟了全新方向。
团队通过免疫共沉淀联合质谱（ IP-MS ）分析及分子机制研究发现， MNK1 （ MAPK Interacting Serine/Threonine Kinase 1 ）通过其 C 端 RLARRRA 基序与 MYH9 头部结构域相互作用，在静息血小板中竞争性阻断 YAP1 与 MYH9 的结合。当血小板受到激动 剂刺激 时， MNK1 从 MYH9 上解离， YAP1 随即被招募至 MYH9 ，驱动细胞骨架收缩和α颗粒释放，进而通过 P- 选择素暴露 介 导血小板依赖性的 NETosis 。值得注意的是， MNK1 的这一功能完全独立于其经典激酶活性——点突变其催化关键位点（ Thr250 、 Thr255 、 Thr385 ）并不影响 MNK1-MYH9 结合。这一发现 改变 了 MNK1 仅作为“翻译调控激酶”的传统认知，揭示了其在细胞骨架动态调控中的关键新功能。
图 1 ： 靶向 MNK1-MYH9 轴阻断 YAP1 招募以预防血栓形成及血小板诱导的 NETosis
以该调控轴和非激酶依赖性机制的发现为突破口，团队发展了基于 PPI 调控的药物开发策略：通过设计多肽 R13 作为竞争性抑制剂直接阻断 YAP1-MYH9 结合；发掘并改造了小分子海洋活性化合物 MD2 ，其通过诱导 MNK1 构象稳定化“锁定”内源性 MNK1-MYH9 复合体，阻止激动剂诱导的解离。值得注意的是， MD2 兼具 MNK1/2 激酶抑制与 PPI 稳定化双重属性，但经典选择性 MNK 激酶抑制剂 CGP 57380 无法有效抑制血小板聚集，证实 MD2 的抗 栓 效应由其 PPI 稳定化活性 介 导。在动物实验中， MD2 显著降低血栓负荷，并减轻 LPS 诱导的脓毒症微血管血栓与中性粒细胞浸润，同时不会显著延长出血时间或增加失血量，与阿司匹林 和依诺肝素 形成鲜明对比。该研究将抗血栓治疗策略从传统的“激酶抑制”推向“ PPI 稳定化调控”的全新模式，为靶向 MNK 的心脑血管疾病创新药物的临床前研究奠定了基础。
中国海洋大学医药学院博士研究生刘康、硕士研究生方馨可、硕士研究生盛婧君与博士研究生王智明为该论文共同第一作者，江涛教授和申传斌教授为该论文的通讯作者。
原文链接：https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/abstract/S1525-0016(26)00678-7
制版人：十一
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