Nature | 在鱼类中发现第四种可传播性癌症|传播性癌症|变异|宿主|特异性|线粒体|肿瘤

撰文|易

自2012年以来，在美国佛蒙特州与加拿大魁北克省交界处的梅姆弗雷马戈湖中，云斑鮰（ Ameiurus nebulosus ）出现了异常高的黑色素瘤发病率，患病率在23%至37%之间。这一现象最初被怀疑是由某种致癌污染物或传染性病原体引起，因为该湖泊是超过17.5万人的饮用水源，而2011年热带风暴艾琳引发的洪水可能导致水质下降。然而，初步的基因组分析显示，肿瘤组织与健康组织的基因序列存在显著差异，这促使研究人员提出了一个更为罕见的假说：这种癌症可能是一种可传播性癌症。在自然界中，可传播性癌症极为罕见，其本质是癌细胞本身如同寄生生物一样在个体间传播，而非由病毒等传统病原体引发。此前，科学界仅在狗、袋獾以及数种双壳类动物中发现了三种自然发生的可传播性癌症。值得注意的是，早在20世纪初，就有研究者观察到马萨诸塞州一个池塘中的云斑鮰爆发了黑色肿瘤，并通过接触肿瘤细胞在健康鱼身上诱导出了小肿瘤，暗示了传染性因素的存在，但当时未能确定传播媒介。对梅姆弗雷马戈湖病鱼的微生物组分析也未发现任何独特的病毒或微生物，这使得癌细胞本身作为传播媒介的可能性大大增加。

近日，美国佛蒙特大学Julie A. Dragon在Nature期刊上发表题为Brown bullhead catfish melanoma represents a novel transmissible cancer的研究论文，通过对云斑鮰（ Ameiurus nebulosus ）肿瘤及其宿主组织进行全基因组测序，发现肿瘤的线粒体和核基因组在个体间高度相似，并共享数十万个宿主鱼不存在的遗传变异，证实了该黑色素瘤是一种由癌细胞本身作为传播媒介的新型可传播性癌症，是在动物中发现的第四种自然发生的可传播性癌症类型。

研究团队首先通过对2019年和2023年采集的共计19对配对肿瘤与正常组织样本，以及来自不同地理区域的94条未受影响对照鱼的大脑或皮肤组织进行全基因组测序，重点分析了线粒体DNA的异质性情况。结果发现所有肿瘤样本中都存在极高水平的线粒体异质性，平均每个肿瘤含有32到37个异质性单核苷酸变异位点，而正常组织中最多仅有4个。随后，利用这些异质性位点对线粒体单倍型进行定相并构建最大似然系统发育树，结果令人瞩目：无论样本采集于2015年、2019年还是2023年，所有肿瘤的线粒体基因组都聚为一个独立的单系分支，与它们各自宿主的正常组织以及所有其他参考鱼群的线粒体基因组完全分离，这一发现强有力地表明这些肿瘤并非源自宿主自身的细胞，而是来源于一个在湖泊中持续存在并传播了至少八年的单一克隆癌细胞谱系。

在确认了线粒体证据后，研究团队进一步转向核基因组，利用超过68万个单核苷酸变异位点构建邻接法系统发育树，并对肿瘤特异性和正常组织特异性变异进行量化比较。发现在16对高质量肿瘤-正常配对样本中，共鉴定出24.5万个肿瘤特异性单核苷酸变异位点和6.1万个正常组织特异性位点，前者数量是后者的近4倍。重要的是，这些变异的分布模式截然不同：59%的肿瘤特异性变异被至少14条鱼的肿瘤样本所共享，其中19.6%的变异甚至出现在全部16个肿瘤中；而83.4%的正常组织特异性变异仅存在于单个样本中，没有一个变异能被超过14个正常样本共享。为了排除随机突变或选择压力的影响，团队将这些数据与人类癌症基因组图谱中463例人类黑色素瘤的数据进行对比，发现99.9%的人类突变是某个癌症独有的，在100次随机抽样模拟中从未有任何突变被超过12个样本共享。这一对比凸显了云斑鮰肿瘤中共享突变的数量和比例远超常规癌症的预期水平，从核基因组层面彻底否定了这些肿瘤是独立起源的可能性。

接着，为了从更大的基因组结构层面验证克隆性，团队全面调查了肿瘤和正常样本中的结构变异，包括超过2.5万个缺失、1300多个重复、近8000个插入和近800个倒位。基于每种类型的结构变异分别构建系统发育树，发现所有树均一致地将肿瘤样本解析为一个单系分支。在对组织特异性结构变异进行筛选和计数时，结果与单核苷酸变异惊人地一致：例如在短读长测序数据中，共发现2572个肿瘤特异性缺失，而正常组织特异性缺失仅有166个；在这些肿瘤特异性缺失中，有767个（约75%）存在于至少14个肿瘤样本中，而没有任何一个正常特异性缺失能被超过8个正常样本共享。进一步分析了拷贝数变异图谱，发现肿瘤组织之间的拷贝数模式高度相似，平均皮尔逊相关系数达到0.83，而肿瘤与其自身宿主正常组织之间的相关系数平均仅为0.22，说明肿瘤细胞的基因组结构已经发生了大规模、一致性的重排，与其生长的宿主环境完全脱钩。这些来自结构变异和拷贝数变异的证据，从更宏观的基因组架构层面为克隆传播假说提供了无可辩驳的支持。

最后，为了彻底排除传统传染病假说，对所有肿瘤和正常组织进行了全面的病毒和微生物宏基因组筛查。在样本中几乎没有发现真核或动物病毒，而针对细菌等细胞生物的差异丰度分析也未能识别出任何与肿瘤组织显著关联的微生物属。尽管不能完全否定某种未知病原体在癌症最初起源中的作用，但在现有样本中无法检测到任何一致的感染性因子。

综上所述，从线粒体DNA的克隆起源，到核基因组中大规模共享的单核苷酸变异和结构变异，再到拷贝数变异的一致性以及病原体筛查的阴性结果，本研究可以确认梅姆弗雷马戈湖的云斑鮰（ Ameiurus nebulosus ）黑色素瘤是一种新型的自然发生型可传播性癌症，这是首次在鱼类物种和淡水水生生态系统中记录到的此类现象，也为理解癌症作为一种寄生性生命形式的演化开辟了新的视角。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10828-6

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（*排名不分先后）