Cancer Res | 禁食不只让肿瘤“挨饿”！周期性模拟禁食可削弱成纤维细胞免疫屏障，增强抗肿瘤免疫|信号|免疫|癌症疫苗|禁食|肿瘤细胞

近年来，越来越多的研究提示，肿瘤治疗期间未必适合一味 “ 大补 ” 。相反，适度而科学的饮食限制可能有助于提高抗肿瘤治疗的效果。间歇性禁食、生酮饮食等干预方式，已在临床研究中初步展现出与传统抗肿瘤治疗协同的潜力。其中，模拟禁食饮食（ fasting-mimicking diet ， FMD ）因安全性相对较好、方案高度可控，逐渐成为备受关注的辅助干预策略，相关临床证据也在过去十年间稳步积累。

人们对 FMD 抗肿瘤机制的认识，同样经历了不断深化的过程。早期， FMD 创始人 Valter Longo 及其团队提出 “ 差异性应激反应 ” 理论：短期营养限制可促使正常细胞进入自我保护状态，却使肿瘤细胞对治疗更加敏感。近年来的研究进一步表明，饮食干预对肿瘤的影响远不止 “ 营养剥夺 ” ，还可能涉及肿瘤微环境中多种细胞及信号通路的系统性调控【1】。在乳腺癌中，禁食产生的效应还可能具有受体亚型特异性。 2026 年 1 月发表于 Nature 的一项研究发现，在雌激素受体阳性（ ER+ ）乳腺癌中，禁食可通过激活糖皮质激素受体（ GR ），增强内分泌治疗效果【2】。对于三阴性乳腺癌， FMD 联合新辅助化疗的增敏潜力也已获得一定临床证据【3】，但其如何重塑肿瘤微环境，相关研究仍较为有限。

近日，中山大学肿瘤防治中心与广东省人民医院团队合作，在 Cancer Research 杂志在线发表题为Fasting-Mimicking Diets Reprogram Cancer-Associated Fibroblasts to Reverse the Immunosuppressive Tumor Microenvironment in Breast Cancer的研究论文（张俊升为本文第一作者）。该研究揭示了FMD通过重编程肿瘤相关成纤维细胞（ CAF ），进而重塑乳腺癌免疫微环境的新机制。研究表明，饮食干预产生的代谢压力可以改变肿瘤基质的细胞组成与功能状态，从而增强抗肿瘤免疫反应。

研究人员对分别接受自由进食、 FMD 和高脂饮食的乳腺癌小鼠进行了单细胞转录组测序。结果显示， FMD 不仅抑制了肿瘤生长，还显著增加了多类抗肿瘤免疫细胞的浸润。高脂饮食组则未出现类似变化，提示 FMD 的作用可能并非简单源于热量摄入减少，而在于其对肿瘤微环境产生了更具特异性的系统性调控。

进一步分析发现， FMD 虽然没有明显改变成纤维细胞的总量，却显著减少了具有免疫抑制特征的炎症型 CAF （ iCAF ）亚群。与此同时， iCAF 水平与 T 细胞浸润程度呈负相关，提示该亚群可能参与抑制 T 细胞介导的抗肿瘤免疫。体外实验进一步揭示， FMD 并不是直接作用于成纤维细胞，而是先抑制肿瘤细胞的糖酵解，减少肿瘤细胞分泌的信号分子 PDGFC ，继而阻断下游 JAK/STAT3 通路对 iCA F 形成和维持的驱动。

换言之， FMD 通过限制肿瘤细胞的糖酵解，间接切断了肿瘤细胞与间质细胞之间的免疫抑制性通讯，使原本由 iCAF 构成的免疫屏障得以削弱。

在联合治疗实验中， FMD 、 PDGFR 抑制剂与抗 PD-L1 治疗组成的三联方案，表现出最显著的抑瘤效果和最高水平的免疫细胞浸润。值得注意的是，该研究提示， FMD 可能通过饮食干预产生部分近似于抑制 PDGFR 及 JAK/STAT3 信号的生物学效应，在不额外增加相关药物毒性的情况下削弱 iCAF 介导的免疫屏障。

这种通过饮食干预实现肿瘤间质重编程的思路，为理解 FMD 如何协同免疫治疗提供了新的机制依据，也为其进一步开展临床转化研究建立了新的理论框架。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-5945

制版人：十一

参考文献

[ 1] Blaževitš O, Di Tano M, Longo VD: Fasting and fasting mimicking diets in cancer prevention and therapy.Trends Cancer2023, 9(3):212-222.

[2] Padrão , N., Severson, T.M., Gregoricchio , S. et al. Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation.Nature(2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09869-0

[3] Ligori o F, Vingiani A, Torelli T, et al. Early downmodulation of tumor glycolysis predicts response to fasting-mimicking diet in triple-negative breast cancer patients.CellMetab. 2025 ;37 (2):330-344.e7. doi:10.1016/j.cmet.2024.11.004

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（*排名不分先后）