近期，国际顶级医学期刊《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine，IF=34.7）在线发表了由浙江省肿瘤医院宋正波教授团队牵头、联合郑州大学第一附属医院、福建省肿瘤医院、河南省肿瘤医院及南京应世生物等国内9家单位共同完成的一项原创性临床研究成果。该研究题为“Ifebemtinib plus garsorasib as first-line treatment for KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: a multicentre, single-arm expansion cohort from a phase 1b/2 trial”，是全球首个报道的FAK抑制剂联合KRAS G12C抑制剂一线治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究。
该研究针对当前KRAS G12C突变NSCLC一线治疗仍以免疫联合化疗为主、靶向药物尚未进入一线的临床困境，创新性地采用口服FAK抑制剂Ifebemtinib联合KRAS G12C抑制剂格索雷塞（Garsorasib）的双靶向去化疗方案。研究结果显示，在33例初治患者中，确认的客观缓解率（ORR）达81.8%，中位无进展生存期（PFS）长达22.3个月，显著优于既往KRAS G12C抑制剂单药在后线治疗中的数据，且安全性良好，未发生治疗相关死亡事件。这一突破性成果为KRAS G12C突变NSCLC的一线治疗提供了全新的去化疗策略，具有重要的临床转化意义。
图 文章封面
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研究背景
KRAS G12C是NSCLC中最常见的驱动基因突变之一，在肺腺癌中占比尤为突出。尽管目前全球已有索托拉西布、阿达格拉西布以及中国已上市的氟泽雷塞、格索雷塞等多款KRAS G12C抑制剂获批用于后线治疗，但这些药物单药在经治患者中的中位PFS仅为5.6至9.7个月，且当前一线标准治疗仍以免疫联合化疗为主，疗效和耐受性均存在提升空间。
临床前研究提示，KRAS G12C抑制后会激活局灶黏着斑激酶（FAK）信号通路，诱发适应性耐药。因此，联合FAK抑制剂有望通过阻断代偿通路来延缓或克服耐药。Ifebemtinib（IN10018）是一种高选择性口服FAK抑制剂，与格索雷塞联用在动物模型中显示出协同抗肿瘤效应，为这项临床研究提供了理论依据。
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研究设计
这是一项在中国8家中心开展的Ib/II期、单臂、开放标签的剂量探索及扩展研究。Ib期部分确定了联合方案的II期推荐剂量（Ifebemtinib 100 mg每日一次 + 格索雷塞 600 mg每日两次，21天为一周期）。II期包含多个瘤种队列，本文报告的是其中针对初治KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者的单臂扩展队列（采用Simon两阶段设计）。
主要入组标准包括：年龄≥18岁、ECOG体能状态0~1分、既往未接受过系统性抗肿瘤治疗。主要疗效终点为研究者评估的ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR）、PFS、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）及安全性。所有至少接受过一次研究药物治疗的患者均纳入疗效和安全性分析集。研究还同步采集外周血进行循环游离DNA（cfDNA）测序，探索基线突变特征及动态变化与疗效的关联。
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研究结果
从2023年4月至12月，共入组33例患者（男性占94%，中位年龄65岁，91%有吸烟史，组织学类型全为腺癌）。截至2025年9月16日，中位随访时间为21.5个月。
疗效方面，在33例意向治疗人群中，确认的ORR为81.8%（27/33；95% CI 64.5%~93.0%），在31例有至少一次治疗后评估的可评估患者中ORR达87.1%（27/31），所有可评估患者的靶病灶均呈现缩小。
图 肿瘤缓解数据
中位DOR尚未达到（95% CI: 15.2~未达到），中位PFS为22.3个月（95% CI: 9.6~未达到），12个月和18个月PFS率分别为67.9%和58.2%。
图 PFS数据
中位OS为27.8个月（数据尚未成熟，截至末次随访仍有22例存活），12个月和24个月OS率分别为75.8%和69.7%。PD-L1各表达亚组（<1%、1~49%、≥50%）的ORR分别为83%、83%和100%，提示疗效与PD-L1水平无明显相关。
图 OS数据
安全性方面，所有患者均报告了治疗期间不良事件（TEAE），但多数为1~2级，3~4级TEAE发生率为33%，其中与研究药物相关的3~4级事件占24%，最常见的3级事件为蛋白尿、腹泻、贫血、高血压和肺炎（各2例，占6%），未发生治疗相关死亡或导致永久停药的严重不良事件。
生物标志物分析显示，基线外周血KRAS G12C突变检出率为67%，配对样本中观察到突变丰度显著下降甚至完全清除，而在疾病进展时出现丰度反弹及RAS/PI3K等旁路新发突变，验证了联合方案的靶向作用和耐药演化特征。
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研究结论
Ifebemtinib联合格索雷塞作为一种双口服、不含化疗的靶向联合方案，在初治KRAS G12C突变NSCLC患者中展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性（中位PFS达22.3个月，ORR超过80%）和良好的耐受性，其疗效未受PD-L1表达水平影响，且安全谱与单药已知特征一致。这一突破性成果填补了FAK抑制剂联合KRAS G12C抑制剂在该领域一线的临床证据空白，为患者提供了一种便捷、有效的去化疗新选择。
参考资料：Song Z, et al.Ifebemtinib plus garsorasib as first-line treatment for KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: a multicentre, single-arm expansion cohort from a phase 1b/2 trial. Lancet Respir Med. 2026 Jul 7:S2213-2600(26)00142-6.
编辑：momo
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