作者 | 草履虫


编辑 | 郑瑶

长期以来，“功能性治愈”一直是慢性乙型肝炎（CHB）治疗领域最重要也最难实现的目标之一。现有核苷酸类似物（NA）虽然能够有效抑制乙肝病毒复制，但多数患者仍需长期甚至终身用药，真正实现停药后持久控制病毒的患者仍然有限。


如今，这一治疗格局迎来了新的突破。


近日，葛兰素史克（GSK）宣布，其反义寡核苷酸（ASO）药物Bepirovirsen（贝普若韦生）正式在日本获批，用于部分既往接受NA治疗的成年CHB患者，以实现功能性治愈为治疗目标。

这不仅意味着ASO技术在乙肝治疗领域迈出了关键一步，也让慢性乙肝从“长期抑制病毒”走向“有限疗程实现功能性治愈”的可能性进一步成为现实。

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乙肝治愈新药全球首批

8月24日，GSK宣布，其慢性乙肝新药Bepirovirsen在日本获批上市，用于作为CHB感染者的功能性治愈方案，适用于既往接受过至少6个月核苷（酸）类似物治疗且符合病毒标志物标准的成人CHB感染者。

该药物是全球首款实现慢性乙肝功能性治愈的药物，也是日本首个且唯一获批的CHB功能性治愈疗法。今年5月，该药物在国内递交上市申请，目前正在审评审批中。

Bepirovirsen是GSK从Ionis引进的一种ASO疗法，旨在通过抑制乙型肝炎病毒DNA的复制，进而抑制血液中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平，并刺激免疫系统产生持久应答。该药物是慢性乙肝领域首款完成Ⅲ期研究的小核酸药物。2026年5月，正大天晴引进该产品的中国商业化权益。

此次批准是基于B-Well 1和B-Well 2两项Ⅲ期研究的积极结果。这两项研究评估了Bepirovirsen在使用NA治疗慢性乙型肝炎及基线表面抗原（HBsAg）≤3000 IU/ml 的受试者中的功能性治愈有效性、安全性、药物动力学特征及持久性。

主要终点为基线表面抗原（HBsAg）≤3000 IU/ml 的患者实现功能性治愈在受试者中的比例，关键次要终点为基础HBsAg不超过1000IU/ml的患者实现功能性治愈的比例。

结果显示，两项关键性Ⅲ期试验都达到了主要终点。Bepirovirsen显示出具有统计学意义和临床意义的功能性治愈率且安全性和耐受性良好，与其他研究报道的结果一致。

具体来说，主要终点：在整体研究人群中，Bepirovirsen组功能性治愈率达19%（233/1220），而安慰剂组为0%（0/614），两项试验p值均<0.001，具有高度统计学意义和临床意义。

关键次要终点：在基线HBsAg≤1000IU/mL的患者亚组（约占全球确诊病例的45%）中，功能性治愈率进一步提升至26%（200/768），安慰剂组为0%，p值均<0.001。

图1.B-Well 1和B-Well 2各患者群在第 72 周的功能性治愈率

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图片来源：https://www.gsk-china.com/zh-cn/

值得注意的是，中国亚组数据显示，基线HBsAg不超过3000IU/ml的患者，功能性治愈率达到了24%，而基线HBsAg不超过1000IU/ml的患者，功能性治愈率达到了35%。

Bepirovirsen的获批，标志着慢性乙肝治疗首次从“长期病毒抑制”真正迈向“功能性治愈”。这不仅填补了临床长期缺乏治愈性治疗手段的空白，也验证了通过有限疗程实现HBsAg清除和停药后持久应答的可行性，为慢乙肝治疗目标升级提供了重要里程碑。

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乙肝市场格局

据西部证券研报，我国乙肝抗病毒药物市场2023年销售额约24.3亿元，预计2030年有望增至723.3亿元。广阔市场背后，是庞大的治疗需求与长期未解的“治愈”难题。

目前，慢性乙肝的一线抗病毒治疗仍以NA和聚乙二醇干扰素α为主。恩替卡韦、替诺福韦等NA能够强效、稳定抑制HBV复制，但难以清除肝细胞内的cccDNA及整合HBV DNA，多数患者因此需要长期用药，HBsAg清除率较低。

聚乙二醇干扰素疗程相对固定，有机会提高HBsAg清除率，但受疗效个体差异、不良反应及适用人群限制，难以覆盖更广泛患者。

在此背景下，乙肝治疗目标逐渐由难以实现的病毒彻底清除，转向更具现实意义的“功能性治愈”，即停药后仍能维持HBsAg清除及病毒学抑制（图2）。

围绕这一目标，新药研发也由单纯抑制HBV复制，进一步延伸至降低HBsAg、阻断病毒生命周期和恢复宿主免疫。

图2. HBV感染患者的治疗目标

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图片来源：https://www.sciencedirect.com/

衣壳组装调节剂是其中的重要方向。这类药物通过干扰HBV核心蛋白装配，抑制pgRNA衣壳化及后续逆转录，并减少新生cccDNA形成。目前全球尚无该机制药物获批，东阳光药甲磺酸莫非赛定、广生堂GST-HG141以及挚盟医药ZM-H1505R等已进入Ⅲ期临床。

小核酸疗法则凭借对HBV RNA的直接干预快速崛起。ASO和siRNA可通过序列特异性作用降解或抑制HBV RNA，从而减少HBsAg等病毒蛋白产生。2026年8月，GSK的ASO药物Bepirovirsen在日本获批，成为首个获得监管批准的慢性乙肝功能性治愈疗法。

siRNA方面，恒瑞HRS-5635已进入Ⅲ期，GSK5637608正在开展Ⅱb期研究，Arbutus的imdusiran也在推进后续Ⅱb期开发（表1）。

表1.全球15款在研乙肝siRNA药物

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数据来源：各企业公开信息整理

与此同时，直接降低或清除HBsAg的创新策略也在不断增加，包括口服HBsAg抑制剂、核酸聚合物、中和抗体等。多条技术路线同步推进，正推动慢性乙肝治疗向功能性治愈加速转变。

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国产药进入兑现时刻

随着“功能性治愈”逐渐成为慢性乙肝药物研发的核心方向，国内相关创新药也开始从早期布局走向临床验证。

围绕HBsAg这一关键指标，siRNA、ASO及口服小分子抑制剂等多条技术路线已陆续推进至Ⅱ期、Ⅲ期，部分项目的开发进度已跻身全球前列。

HRS-5635是恒瑞旗下目前进展最快的国产siRNA项目之一（表1）。该药采用GalNAc肝靶向递送技术，通过RNA干扰机制抑制HBV相关蛋白表达，此前已被CDE纳入突破性治疗药物程序。

随着研发推进，HRS-5635已迈入Ⅲ期。最新临床登记显示，HRS-5635-301研究于2026年7月启动，计划招募540例经NA治疗后实现病毒学抑制的HBeAg阴性患者。研究重点将放在停用全部乙肝治疗后24周患者能否持续实现HBsAg清除并维持HBV DNA抑制上。

瑞博生物的RBD1016同样采用GalNAc-siRNA技术，靶向HBV X基因保守区域，可通过RNA干扰机制同时抑制四种HBV转录本（表1）。

目前该项目慢乙肝全球Ⅱ期MRCT已完成，目前正在开展最终数据分析。

此前公布Ⅰb期临床试验结果显示，RBD1016单药即可实现显著的临床疗效，药效可持续近半年时间，两次给药后HBsAg降幅进一步加强，同时具有强效降低HBV RNA和HBcrAg的效果。

在ASO领域，浩博医药AHB-137的开发进度更为靠前。AHB-137是一款新型非偶联ASO药物，目前作为研究性疗法治疗慢性乙型肝炎。

该药物具有三重作用机制，通过精准靶向肝细胞内HBV转录本，从源头阻断病毒蛋白合成，实现病毒深度压制与抗原快速清除；同时，其独特的免疫调节机制有助于实现持久的病毒学清除。

5月27日，浩博医药在2026年EASL年会上公布了AHB-137用于未经治疗的“初治”CHB患者的Ⅱ期临床研究随访结束数据。

结果显示，AHB-137在未经治疗的初治慢乙肝患者中展现出强效且持久的抗病毒活性，并在基线HBsAg 100-1000 IU/mL的人群中实现了70%的功能性治愈，同时整体安全性符合预期。这进一步验证了其在初治慢乙肝患者这一广泛人群中的治疗潜力。

除了小核酸疗法，国产口服药物也在走出一条差异化路线。广生堂的GST-HG131通过抑制PAPD5/7，促使HBV mRNA失稳并降解。

公司披露的Ⅱ期数据显示，治疗12周后，患者HBsAg较基线平均下降0.89 log10 IU/mL，最大降幅达到1.64 log10 IU/mL。

GST-HG131目前已被纳入突破性治疗品种。与此同时，广生堂也在推进GST-HG131与核心蛋白调节剂GST-HG141的全口服联合方案，相关Ⅱ期研究已获批，并于2026年入选“慢性乙型肝炎临床治愈联合治疗新方案研究”国家科技重大专项。

当前，国产乙肝创新药正进入新的竞争阶段，能否实现稳定、可重复的功能性治愈，已成为国内药企共同追逐的目标。随着多款候选药物持续推进，国产乙肝新药的临床兑现期正在加速到来。

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结语

Bepirovirsen的获批，让乙肝“功能性治愈”从目标走向现实，也为后续新药研发提供了更清晰的方向。随着国内多条创新管线进入后期临床，中国乙肝“治愈时代”的序幕已经拉开，国产新药迎来关键兑现期。

参考资料

[1]https://www.gsk-china.com/zh-cn/media/press-releases/bepi-phase-iii-read-out/

[2]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2468125319301906?via%3Dihub

[3]慢性乙型肝炎防治指南（2022）

[4]西部证券研报、西南证券研报、各企业官微、官网等

本期素材组图片来源：https://unsplash.com/s/photos/