无新发病灶≠高枕无忧——MS管理须兼顾“控复发”与“脑保护”|ms管理|免疫|全国肿瘤|单抗|治疗|炎症|病灶|细胞|脑保护

*仅供医学专业人士阅读参考

多发性硬化（MS）好发于20-40岁的职业黄金期人群[1]。临床中治疗MS以控制急性复发、减少磁共振成像（MRI）新发病灶为核心目标[2]。然而，独立于复发活动的疾病进展（PIRA）也是导致患者长期残疾累积、丧失劳动能力的核心驱动因素[3,4]。现代MS治疗还需重点关注“脑容量保护”——早期识别并干预隐匿性神经退行性病变，是改善患者长期预后的关键[2,4]。

一、PIRA：隐匿性进展是残疾累积的关键机制

传统观点将MS的疾病进程视为“炎症复发→神经损伤→残疾累积”的线性路径[5]。但Kappos教授在JAMA Neurology发表的大规模队列研究及Hauser教授在N Engl J Med发表的权威综述均揭示：即使临床复发完全抑制、MRI无新发钆增强病灶，神经轴索退行性病变仍在持续进行[2,3,6]。若将急性复发比作房间内的明火，PIRA则如同地板下持续闷烧的热源，虽不直接可见，却持续造成结构破坏。

这一隐匿性进展的病理基础在于：B细胞不仅存在于外周血，亦可穿透血脑屏障，定居于脑膜淋巴样结构中形成异位淋巴滤泡[7,8]。潜伏B细胞与活化小胶质细胞持续释放炎症因子，由脑膜向皮质缓慢渗透，驱动进行性神经退行性病变[5,9,10]。该过程表现为脑容量加速丢失、脑沟增宽及脑室扩大[11]。即便临床与MRI表现“平静”，神经丝轻链（sNfL）持续升高可反映出轴索损伤[12]。

对正值职业黄金期的年轻患者而言，维持与年龄相符的脑容量，直接关乎其未来独立行走能力与社会功能[1,13]。

二、基石之选：抗CD20单抗——外周复发控制与认知保护的“起点”

抗CD20单抗的成功应用重塑了我们对MS免疫机制的理解[14]：B细胞既是高效抗原呈递细胞，激活并指使T细胞攻击；又分泌炎性因子，募集更多免疫细胞进入中枢[15]。

2022年Science一项千万人军人队列研究证实，EB病毒（EBV）感染是MS发病的必需始动因素，风险比高达32倍[16]。EBV喜欢潜伏于B细胞内，当携带病毒记忆的自身反应性B细胞逃脱免疫监视时，即在中枢神经系统内建立“据点”，持续驱动炎症[17-19]。抗CD20单抗通过精准清除外周CD20+B细胞，可切断这一级联反应源头。抗CD20单抗使新发炎性病灶减少约94%-95%——相当于直接炸毁敌人的“指挥中心”，是当前MS治疗的“基石”[14]。

三、补充选项：BTK抑制剂——深入CNS，靶向调控慢性炎症

小胶质细胞是CNS常驻免疫细胞，其BTK介导的活化是驱动CNS慢性炎症和进展性损害的关键环节[15] 。BTK抑制剂的小分子特性使其能够穿透血脑屏障，实现CNS药物暴露[17]。新一代BTK抑制剂Fenebrutinib，CSF药物浓度超过IC90，可通过抑制小胶质细胞促炎细胞因子分泌，减轻急性或慢性炎症[18-22]。III期FENtrepid研究显示，Fenebrutinib延缓PPMS整体残疾进展，上肢功能风险降低26%（HR=0.74）[23]。——BTK抑制剂是在“外周控制”基础上，深入中枢、肃清“地下武装”的重要补充。

四、三大临床认知陷阱与规避策略

▌陷阱一：阶梯治疗策略导致干预延迟

临床实践中，部分患者仍先用中效DMT（如干扰素、特立氟胺），待复发或残疾进展后再升级为高效DMT[24]。但神经轴索死亡不可逆[5]。临床建议：发病“黄金窗口期”(前2年)内启动高效DMT，是延缓PIRA、保护脑功能的关键[25-27]。

▌陷阱二：仅关注临床复发，忽视无复发残疾进展

单纯依赖询问视力和肢体感觉症状，极易漏诊隐匿性功能损害[28]。一些急性症状，如认知症状，通常不被认定为复发，并且残疾的累积可能与这些非典型的MS复发有关[5]。认知症状是PIRA的重要驱动因素，而认知减退等PIRA的信号，对患者工作能力与社会参与影响深远[4,29,30]。建议：常规量化评估认知功能与细微运动协调性，采用符号数字模态测试（SDMT）、九孔柱测试（9-HPT）及25英尺行走测试（25FWT）作为标准化随访工具[31,32]。

▌陷阱三：忽视对远期神经退行性病变的长期监测

使用高效药物不代表可以终止对疾病进展的监测[33]。临床建议：定期评估脑容积变化、sNfL水平及免疫球蛋白状态，综合判断治疗获益与风险，及时调整策略[11,34,35]。

结语

MS治疗已迈入新阶段，临床决策应不止于“控制复发”，还应同等关注“保护脑容量、维护社会功能”。尽早识别并干预隐匿性疾病进展，规避传统认知陷阱，方能最大程度保障患者的长期生活质量与职业能力。

调研问题

参考文献：

[1]Hauser SL, Cree BAC. Am J Med. 2020;133(12):1380-1390.e2.

[2]Hauser SL. N Engl J Med. 2026 Jul;395(1):54-68.

[3]Kappos L, et al. JAMA Neurol. 2020 Sep;77(9):1132-1140.

[4]Müller J, et al. JAMA Neurol. 2023 Nov;80(11):1232-1245.

[5]Ciccarelli O, et al. Neurology. 2024 Jul;103(1):e209444.

[6]Cree BAC, et al. Ann Neurol. 2019 May;85(5):653-666.

[7]Magliozzi R, et al. Brain. 2007 Apr;130(Pt 4):1089-104.

[8]Serafini B, et al. J Neuropathol Exp Neurol. 2016 Sep;75(9):877-88.

[9]Pukoli D, Vécsei L. Int J Mol Sci. 2023 Aug 10;24(16)12631.

[10]Barros C, et al. J Neuroinflammation. 2024 Dec;21(1):332.

[11]Cagol A, et al. JAMA Neurol. 2022 Jul;79(7):682-692.

[12]Barro C, et al. Brain. 2018 Aug;141(8):2382-2391.

[13]Neuberger EE, et al. Neurol Ther. 2021 Jun;10(1):183-196.

[14]Hauser SL, et al. N Engl J Med. 2017 Jan;376(3):221-234.

[15]Schneider R, et al. Curr Neurol Neurosci Rep. 2022 Nov;22(11):721-734.

[16]Bjornevik K, et al. Science. 2022 Jan;375(6578):296-301.

[17]Roche data on file 2025.

[18]Johnson A, et al. Presented at ACTRIMS 2025 (Poster P146).

[19]Langlois J, et al. J Neuroinflammation 2024;21:276.

[20]Gruber RC, et al. Nat Commun 2024;15:10116.

[21]Distéfano-Gagné F, et al. Nat Rev Neurosci. 2023 Jul;24(7):397-415.

[22]Nuesslein-Hildesheim B, et al. J Neuroinflammation 2023;20:194

[23]Bar-Or A, et al. ACTRIMS Forum 2026. Efficacy and Safety of Fenebrutinib vs Ocrelizumab in Primary Progressive Multiple Sclerosis: Primary Results of the Phase III FENtrepid Study.

[24]Merkel B, et al. Autoimmun Rev. 2017 Jun;16(6):658-665.

[25]He A, et al. Lancet Neurol. 2020 Apr;19(4):307-316.

[26]Alvarez E, et al. Neurol Ther. 2026 Aug;15(4):1881-1902.

[27]Cerqueira JJ, et al. Neurology. 2025 Feb;104(4):e210142.

[28]陈国光.中国基层医药，2009,16(01):10-11.

[29]Fuchs TA, et al.Mult Scler. 2024;30(11-12)1468-1478.

[30]Ralph H.B. Benedict, et al. Long-Term Impact on Work Productivity and Cognition With First-Line Ocrelizumab Treatment.P122.

[31]Koch MW, et al. Eur J Neurol. 2023 Sep;30(9):2761-2768.

[32]Benedict RH, et al. Mult Scler. 2017 May;23(5):721-733.

[33]Filippi M, et al. J Neurol. 2025;272(9)565. Published 2025 Aug 10.

[34]Schuckmann A, et al. Med (N Y). 2023 Jun;4(6):361-372.e3.

[35]Yang J, et al. Int J Mol Sci. 2022 May;23(11):5877.