氨基甲酸酯类保护策略在有机合成中应用十分广泛，氨基甲酸酯脱保护方法成熟，但放大生产时，传统工艺存在安全、成本以及环境方面的短板。传统 N‑Boc 脱保护常采用三氟乙酸 / 二氯甲烷、盐酸 / 1,4‑二氧六环、硫酸 / 乙酸乙酯等酸性体系，往往需要过量酸才能保证反应完全。【】
N‑Cbz 传统主要依靠催化氢化脱除，当底物含有芳基卤、烯烃等对氢化敏感基团时，氢化无法使用；酸性裂解 N‑Cbz 只能使用 HBr / 乙酸、浓盐酸回流等强酸性苛刻条件，因此需要更加温和的酸性脱 N‑Cbz 手段。
近期， Eddie X. Yang等人 报道了在 1,1,1,3,3,3‑六氟‑2‑丙醇（六氟异丙醇，简称 HFIP）溶剂体系中，磺酸促进的 N‑Boc、N‑Cbz 以及 N‑PMB 保护基的温和脱除方法。采用该方法，使用 1.0‑1.1 当量甲磺酸等磺酸，以纯 HFIP 作溶剂时，普通底物的 N‑Boc 基团可在 5 分钟内完成脱除；当 HFIP 以 10% 比例作为添加剂加入甲苯或者二氯甲烷中时，N‑Boc 脱除可在 30 分钟内完成。在纯 HFIP 中使用 1.1 当量甲磺酸，N‑Cbz 基团也能够高效裂解，但反应速率更慢；普通底物在室温条件下通常 24 小时内接近定量脱除，适度加热可以进一步缩短反应时间。在上述反应条件下，反应结束时磺酸基本被消耗殆尽，反应体系 pH 接近中性。室温条件下，底物使用约 2 当量甲磺酸溶于 HFIP，N‑PMB 基团可在数小时内高产率脱除。这几类保护基的反应速率存在明显差异，因此可以实现选择性脱除 N‑Boc 而保留 N‑Cbz，尽管两类保护基均可在酸性条件下脱除，该特性为化学家提供了正交保护策略选择。【J. Org. Chem. 2026 , 91, 7126-7133；DOI:10.1021/acs.joc.5c02406 】
N‑Boc 脱保护研究 
研究的出发点是酸敏感环氧化合物底物 1 的脱 Boc，传统 TFA/DCM 条件下，脱保护生成的产物 2 会瞬间发生分解。筛选溶剂发现三氟乙醇可以提升脱 Boc 相对分解的速率，但依旧存在产物降解；对比三氟乙醇与 HFIP 理化参数：三氟乙醇 pKa=12.5，沸点 74.0，介电常数 8.55；HFIP pKa=9.3，沸点 58.2，介电常数 15.7，HFIP 酸性更强、介电常数更高，碳正离子稳定能力更强。
底物 1，5% TFA/HFIP，3 h，产物 2 收率 72%；1.1 当量 2‑萘磺酸 / HFIP 条件，3‑5 min 完成转化，同样得到无分解产物 2。
使用 1.1 当量 TFA 溶于 HFIP 处理吡咯烷底物 3，室温 5 天才完全转化成三氟乙酸盐产物 4；而同样当量 TFA 在二氯甲烷中相同时间转化率仅约 10%，说明 HFIP 极大促进酸性脱 Boc。若替换为磺酸（甲磺酸 MsOH、对甲苯磺酸、硫酸），室温仅需要 3‑5 min 就完成 N‑Boc 脱保护；樟脑磺酸活性稍弱，反应时间约为芳香磺酸两倍。
多克级氮杂环丁烷底物 5 脱 Boc，使用 2 当量乙二磺酸（EDSA）HFIP 体系，5 min 反应，直接析出乙二磺酸盐晶体产物 6，结晶收率 92%；相同当量酸二氯甲烷中几乎不发生反应（TLC 佐证）。
研究考察硅基保护基共存的正交性：TBS 醚底物 7，1 当量 MsOH/HFIP 条件下，同时发生 Boc 脱除和 TBS 裂解，得到 3 种产物；而 TIPS 保护底物 11，MsOH/HFIP 条件下可以选择性脱 N‑Boc，TIPS 醚完全保留，因此N‑Boc 与 TIPS 可以在该体系下实现正交保护，TBS 不兼容该条件。
放大安全提示：纯 HFIP 中 N‑Boc 脱除速度极快，短时间释放异丁烯、CO₂大量气体，有安全风险。放大反应不要使用纯 HFIP；推荐 HFIP 作为添加剂稀释在甲苯或者二氯甲烷中，甲苯优先，毒性更低，后处理减压更容易除去 HFIP；醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等含氢键受体溶剂，哪怕体积占比仅 5% 就会削弱 HFIP 的促进效应，不能用作稀释溶剂。水（来自一水对甲苯磺酸）对反应性能几乎没有负面影响。
作者推荐标准 Boc 脱保护工艺：底物浓度 0.2‑0.5 M，1.0‑1.1 当量甲磺酸，10% HFIP / 甲苯（v/v），室温，30‑60 min 完全脱保护；反应结束酸被产物胺质子化消耗，体系近中性，可以长时间放置底物不降解。
将这套推荐条件应用于多种酸敏感底物：含末端烯烃底物 13、14，缩酮底物 15，在 10% HFIP / 甲苯体系脱 Boc，分离收率 91%‑95%；二肽底物 16 使用纯 HFIP、1.1 当量 MsOH 脱 Boc，收率 94%，没有检测到二酮哌嗪副产物；该方法也成功用于其他专利的氧杂环丁烷、复杂环氧类 N‑Boc 底物脱保护。
N‑Cbz 脱保护以及 N‑Boc/N‑Cbz 选择性脱除
N‑Cbz 裂解需要更高 HFIP 占比、更长时间或温和加热；利用反应速率差异，可以选择性脱 N‑Boc，保留 N‑Cbz，底物 17 在 10% HFIP / 甲苯 + 1.1 当量 MsOH，得到产物 18 收率 92%。
纯 HFIP，1.2 当量 MsOH 室温下底物 19 转化为 20 需要 24 h；1:1 HFIP / 甲苯室温 24 h 无法完全转化，需要加热至 50 ℃；25% HFIP 甲苯体系加热 5 天依旧反应不完全。
稀释实验表格说明：纯 HFIP 室温 24 h 可以 100% 转化；75% HFIP 甲苯 50 ℃条件，仅 2.5 h 实现完全转化。HFIP 沸点低，高于 50 ℃需要密闭耐压装置。
工艺放大纯 HFIP 脱 Cbz 的优势：可以减压蒸馏回收 HFIP 溶剂，不混入甲苯杂质。作者研究均使用接近化学计量酸（1.0‑1.2 当量），减少废酸；底物自带额外碱性位点时，需要增加酸当量，例如吡啶环底物 24，需要额外 1 当量酸中和吡啶氮。底物拓展表中，底物浓度 0.3 M，1.1‑2.1 当量 MsOH，纯 HFIP 室温 12‑24 h，部分产物原位收率 > 99%，分离甲磺酸盐收率范围 67%‑96%；底物 33 实现 15 mmol 放大，结晶收率 93%。
一锅法 Cbz 置换 Boc 工艺：HFIP/MsOH 完成 N‑Cbz 脱除，反应体系直接加入 Boc₂O 和三乙胺，无需分离胺中间体，一锅得到 N‑Boc 产物，无需氢气、金属催化剂，底物 25 转化 36 收率 96%，该方法已经用于手性氟哌啶合成以及单晶结构确定工作。
N‑PMB 脱保护
该磺酸‑HFIP 体系可以拓展用于经过碳正离子中间体的 N‑PMB（对甲氧基苄基）脱保护；普通苄基 N‑Bn、氨基甲酸乙酯 40 在这套条件下完全不反应。N‑PMB 底物 38，2 当量甲磺酸，HFIP 室温 4 h 脱保护，产物 39 收率 94%；同样条件二氯甲烷中 24 h 几乎看不到反应；
速率对比：N‑Boc >> N‑PMB > N‑Cbz，因此可以选择性裂解 N‑Boc，保留 N‑PMB。
作者开发一款全新 TLC 显色剂 “Magic Purple”（魔紫）：茚三酮 + 硫酸溶于 HFIP，对于普通显色剂（茴香醛、茚三酮、香草醛、高锰酸钾）无法显色的氨基甲酸乙酯类化合物、弱紫外吸收 N‑Cbz 类化合物可以显深蓝色斑点，方便薄层监测氨基甲酸酯类底物反应进度。
配方：To a solution of ninhydrin (1.00 g) in 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP; 100 mL) is added sulfuric acid (1.5 mL). The resultant purple solution is effective for up to two months when stored at rt. The purple color will fade over time, at which point a fresh solution should be made. For visualization, the TLC plate is dried, dipped the stain, and developed on a hot plate.
HFIP 体系后处理操作要点
HFIP 水溶性很好，同时在乙酸乙酯、乙醚中分配系数很高（乙酸乙酯 P>50，乙醚 P>20）；后处理萃取前必须先减压除去绝大部分 HFIP，否则极易形成乳化层。大规模反应可以蒸馏回收 HFIP，回收溶剂不能混入水或者含氧溶剂。HFIP 本身有酸性，和碳酸盐、氢氧化物碱会生成六氟异丙氧基钾盐；该盐有一定有机相溶解度，会污染产物；并且该盐会和乙酸乙酯发生酯交换，生成活性酯造成底物乙酰化副反应。因此后处理必须优先蒸除 HFIP；碱性水相萃取后需要多次水洗 / 饱和食盐水洗涤除去六氟异丙氧基盐。
脱保护直接生成胺的磺酸盐，HFIP 溶解能力强，盐通常不会直接析出；通用操作：减压除去 HFIP，加入乙酸乙酯打浆，过滤得到胺盐晶体。N‑Cbz、N‑PMB 脱除会生成苄基类副产物，建议进行酸碱水相萃取除去杂质。
在HFIP中，使用化学计量磺酸实现 N‑Boc、N‑Cbz 氨基甲酸酯以及 N‑PMB 保护基高产率脱除的整套方法。HFIP 具备高介电常数，是高效的碳正离子稳定溶剂，可促进经过碳正离子中间体的反应；利用该特性，可在含有环氧化合物、TIPS 硅醚等不含碳正离子裂解路径的酸敏感官能团存在下实现 N‑Boc 脱保护。
参考资料：Sulfonic Acid Promoted N‑Boc‑, N‑Cbz‑, and N‑PMB Cleavage in 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-Propanol (HFIP) and Application to Acid Sensitive Substrates；Eddie X. Yang, Amanda Pecora, Ethan L. Fisher, Christopher W. am Ende, and John M. Humphrey*；J. Org. Chem. 2026 , 91, 7126-7133；DOI:10.1021/acs.joc.5c02406
热门跟贴