随着年纪增长，不少人会慢慢记性变差、脑子反应迟钝，这正是阿尔茨海默病带来的大脑损伤。目前我们还没完全搞清楚，到底是哪些脑细胞先出问题、加速大脑衰退。研究发现，大脑里负责传递信号的兴奋性神经元，如果 ERBB4 基因异常活跃，细胞就会出现病变，而且这类异常细胞在多种脑退行性疾病里都能看到……
基于此，2026年8月26日，韩国大田基础科学研究所血管研究中心Won-Suk Chung研究团队在Nature杂志发表了“Aberrant excitatory neuronal ERBB4 promotes Alzheimer’s disease pathology”揭示了异常表达的兴奋性神经元ERBB4促进阿尔茨海默病病理发展。
研究发现，阿尔茨海默病（AD）早期的核心问题不是神经炎症，而是兴奋性神经元异常表达Erbb4。该蛋白会启动连锁病变，诱发突触丢失、斑块沉积和认知衰退；抑制它可改善病症，单纯上调它就能造出类似AD的病理，是极具潜力的治疗靶点。
图一 神经元异常活跃，误导胶质细胞清理突触
作者用双色报告系统追踪胶质细胞吞噬突触的情况，在AD模型小鼠中发现：星形胶质细胞和小胶质细胞会更多吃掉兴奋性突触、减少清除抑制性突触，且星形胶质细胞更早、更多参与该过程。
突触数量变化和胶质吞噬程度负相关，这种差异化吞噬不是笼统炎症导致，而是由神经元活动失衡调控：兴奋性神经元过度活跃、抑制性神经元活性偏低，会引导胶质细胞异常清理突触。
敲低星形胶质细胞的吞噬受体 MEGF10，就能保住兴奋性突触，证实星形胶质细胞的吞噬会直接造成兴奋性突触丢失。
图二 Erbb4是AD关键致病靶点
作者在AD模型小鼠的CA1兴奋性神经元中敲除Erbb4，可纠正胶质细胞异常的突触吞噬、恢复神经元正常活动，还能缓解胶质活化与淀粉样斑块沉积；单纯抑制神经元活性只能改善突触问题，没法减轻胶质增生和斑块，说明Erbb4还有独立于神经元活性的致病通路。
而且无论在疾病早期还是进展期敲除Erbb4都有效，即便病情较重时干预仍能持续获益，是很有潜力的AD靶点。
图三 ERBB4介导AD病理恶性循环
测序实验发现，敲除AD小鼠的Erbb4，能消除异常神经元、让过度激活的胶质细胞恢复正常，还能减少淀粉样斑块生成、修复认知损伤；反之，正常小鼠过量表达Erbb4，会直接诱发胶质细胞活化、炎症升高和认知下降，且该治疗效果在疾病晚期干预依然有效。
临床人脑样本和队列数据证实，AD患者神经元的ERBB4表达显著偏高，其表达量越高，淀粉样斑块越多、认知能力越差。
进一步分析证实，ERBB4会和淀粉样病变形成恶性循环，放大脑部病理损伤、促进tau蛋白扩散，最终导致认知衰退，是驱动AD的核心关键。
总结
转录组分析提示，Erbb4 阳性兴奋性神经元并非AD特有。结合公共人类 snRNA-seq 数据，进行性核上性麻痹患者皮层中存在 ERBB4 高表达的类 EREN 神经元簇，亨廷顿舞蹈症患者兴奋性神经元 ERBB4 表达还与病情严重程度正相关。这说明 EREN 或是多种神经退行性疾病共有的促病变神经元状态，为探寻共性病理靶点提供依据。
文章来源：
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10964-z
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