高血压是常见慢性病，会明显加快大脑衰老、损伤认知功能，但其具体分子机制还不完全清楚。
基于此，2023年11月18日，济宁市第一人民医院江沛/冯雷研究团队在Free Radical Biology and Medicine杂志发表了“Methylglyoxal accumulation contributes to accelerated brain aging in spontaneously hypertensive rats”揭示了甲基乙二醛的积累导致自发性高血压大鼠脑衰老加速。
本研究首次探讨甲基乙二醛（MG）代谢在高血压加速脑衰老中的作用。结果显示，12、16、30周龄自发性高血压大鼠（SHR）血浆与海马MG水平随年龄升高，MG衍生AGEs（MG‑H1）主要定位于星形胶质细胞。血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）可提高星形胶质细胞葡萄糖摄取与糖酵解水平并降低Glo1表达。N‑乙酰半胱氨酸（NAC）可缩短SHR逃避潜伏期、抑制AGEs‑RAGE轴激活，降低海马Iba‑1荧光强度与促炎因子水平、升高抗炎因子。本研究首次证实高血压脑内MG蓄积增加，NAC清除MG可延缓脑衰老、减少AGEs生成并减轻神经炎症与氧化损伤。
图一 在SHR的海马中，MG水平随年龄增长而升高
作者利用高效液相色谱法（HPLC）评估了MG是否在自发性高血压大鼠（SHR）的血浆和海马中积累。
研究结果表明，与同龄的WKY大鼠相比，12、16和30周龄SHR的血浆和海马中MG浓度呈渐进性升高且这种MG积累与年龄呈正相关。无论年龄如何，WKY大鼠血浆和海马中的MG水平均无显著差异。
与同龄WKY大鼠相比，30周龄SHR的海马显示出MG-H1及MG衍生的晚期糖基化终末产物（AGEs）显著积累。在30周龄SHR的海马星形胶质细胞中存在MG-H1，但在同齡SHR的海马神经元或小胶质细胞中未观察到其存在。
图二 NAC改善了SHR在Morris水迷宫测试中的表现
为了探究补充NAC对空间学习和记忆的影响，作者进行了Morris水迷宫（）行为实验。
研究表明，与同龄WKY大鼠相比，30周龄SHR的逃避潜伏期显著延长，而NAC治疗能够抵消这一效应。此外，SHR在目标象限停留的时间明显少于WKY大鼠。与同龄的SHR组相比，给予NAC治疗的SHR在目标象限停留的时间更长。穿越平台的次数也呈现出类似的趋势：30周龄SHR的穿越次数少于WKY大鼠，但NAC能够逆转这一影响。
图三 NAC抑制了SHR大鼠海马中的神经元丢失和细胞凋亡
作者通过NeuN荧光染色和TUNEL法评估了NAC保护神经元的功效。
与WKY组相比，SHR组的NeuN阳性细胞数量显著减少，这归因于神经元出现萎缩、排列不规则且染色减弱。然而，给予NAC治疗后，SHR大鼠中具有典型形态和系统排列的NeuN阳性细胞比例有所增加。TUNEL染色用于识别海马中凋亡细胞的微解剖特征。研究结果显示，与同龄WKY大鼠相比，SHR组的TUNEL阳性细胞数量显著增加。相比之下，SHR加NAC组的TUNEL阳性细胞数量较同龄SHR组减少。作者进一步通过检测凋亡相关蛋白分析了NAC对细胞凋亡的影响。
与同龄WKY组相比，SHR组的裂解型Caspase-3水平以及Bax/Bcl-2比值显著升高；而经NAC治疗后，这些指标均显著降低。
总结
本研究观察到自发性高血压大鼠血浆和海马中的甲基乙二醛水平升高，且随年龄增长而增加，其中MG-H1主要定位于星形胶质细胞。总体而言，本研究为高血压诱导的认知障碍发病机制提供了新的见解，并为该病症提出了潜在的治疗策略。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2023.11.012
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