【日程】第七届单细胞与空间组学论坛
全球每年超200万患者等待器官移植，但供需比仅为1:20至1:30。面对这一严峻现实，科学家们正在探索一条前所未有的道路：将动物作为“活体生物反应器”，在异种动物体内培育人类细胞、组织和器官。近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院程林/陈赛娟/陈竺团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“The making of cells and organs in xenogeneic animal bioreactor”的重磅综述文章：系统阐述了利用异种动物作为体内生物反应器生成功能性、可移植细胞、组织与器官的研究进展，为终末期器官功能障碍患者带来了新的希望。
在动物生物反应器中制造细胞和器官的里程碑时间线
器官移植困局催生创新思路
基于受体动物三个发育阶段的种间嵌合体生成
器官移植是目前治疗终末期器官衰竭最有效的手段。然而，供体器官严重短缺已成为制约这一疗法发展的最大瓶颈。在美国，平均每天有17人在等待器官移植的过程中死亡。
为解决这一问题，科学家们尝试了多种替代方案：3D生物打印、去细胞化再细胞化技术、类器官培养等。但这些体外方法普遍存在成本高昂、尺寸受限、缺乏血管化等问题，目前仍处于基础研究阶段，距离临床应用尚有较大距离。
在此背景下，利用异种动物作为“体内生物反应器”的策略脱颖而出。这种方法允许在活的动物体内完成复杂的发育程序，为器官发育提供充足的氧气和营养供应。
三大技术路线并行推进
多能干细胞作为异种移植供体的状态
文章指出，目前利用异种动物作为体内生物反应器主要有三种技术路线：
第一种是囊胚互补技术，这是目前研究最为深入的方法。其原理是将供体多能干细胞注射到器官发育缺陷的宿主胚胎囊胚中，让供体干细胞填补器官缺陷，最终生成源自供体的组织或器官。
第二种是器官发生生态位方法，通过条件性基因敲除在异种动物体内创造空置的器官生态位，再将器官祖细胞注射到中晚期胚胎中形成局部嵌合体。目前该方法主要应用于肾脏。
第三种是利用出生后的异种动物作为生物反应器来扩增细胞，已在肝细胞和血细胞领域得到应用。
从啮齿类到大型动物的跨越
作为受体的动物基因修饰
自2010年首次在大鼠-小鼠嵌合体中成功生成功能性胰腺以来，囊胚互补技术取得了长足进步。研究团队已在啮齿类动物中成功生成了胸腺、心脏、肾脏、肺等多个器官。
尤其值得一提的是，2017年研究人员首次报告了人-猪嵌合胚胎的生成。尽管当时人类细胞的比例极低，但这标志着人类朝着在大型动物体内培育人体器官迈出了关键一步。2024年，研究团队取得了里程碑式突破：科学家将过表达增殖促进基因MYCN和抗凋亡基因BCL2的人诱导多能干细胞注入SIX1/SALL1双基因敲除的无肾猪胚胎中，在第28天的嵌合体胚胎中获得了人类细胞比例高达65%的中肾结构。这是首次在异种动物体内成功生成人源化功能性器官。
生成异种细胞和器官需要解决的潜在问题
猪：最有潜力的“器官工厂”
在猪体内生成人造血细胞
在所有候选动物中，猪被认为是最适合用于人类器官生成的动物模型。猪与人类在解剖学和生理学上高度相似，且可通过基因编辑调控器官大小以满足不同患者的需求。
相较于非人灵长类动物，猪繁殖快、基因改造难度相对较低；相较于小鼠，猪的妊娠期更长，更有利于人源多能干细胞的发育进程同步化。
值得关注的是，基因编辑猪器官的直接异种移植也已取得初步进展。首例接受基因编辑猪心脏移植的患者术后存活了59天，证明了异种移植的可行性。截至目前，已有5例基因编辑迷你猪肾脏异种移植在活体患者身上实施，功能最长维持超过三个月。
当前挑战与未来展望
尽管前景光明，但利用异种动物生成人体器官仍面临诸多挑战。跨物种间的发育不相容性、免疫排斥反应、以及人源干细胞可能对动物大脑和生殖细胞产生贡献所引发的伦理问题，都是亟待解决的难题。此外，供体多能干细胞的“多能性状态”对嵌合效率有着决定性影响。研究表明，处于“初始态”的多能干细胞比“启动态”具有更高的嵌合能力。近年来发展出的“扩展多能干细胞”甚至能够分化为胚胎内外的所有细胞谱系，展现出最高的嵌合潜力。
文章指出，随着基因编辑技术的不断进步和培养条件的持续优化，我们有理由期待在不久的将来，能够在猪体内生成功能性的临床级人类血液制品，包括白细胞、红细胞和血小板，从而为临床输血治疗开辟全新途径。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02781-7
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