撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
衰老的特征是功能逐渐衰退，并伴随明显的转录组和表观遗传学改变。尽管通过“山中因子”（OSKM）进行部分重编程可逆转这些特征并改善细胞功能，但其毒性和疗效问题限制了其在体内的应用，因此，需要寻找其他抗衰老干预手段。
2026 年 10 月 14 日，哈佛大学乔治·丘奇（George Church）团队在Nature Aging期刊发表了题为：Transcriptomic reprogramming screen identifies SRSF1 as a regulator of aging 的研究论文。
该研究开发了一种可解释的人类成纤维细胞转录组衰老预测模型，进而筛选出了一个保守的细胞衰老调控因子——SRSF1，其可在不丧失细胞身份的前提下，产生显著的“返老还童”转录组特征。在老年小鼠体内诱导 SRSF1 表达，可使其虚弱程度进展降低了 44%，并伴随中位寿命延长 14%，还能显著加快其皮肤伤口愈合速度，使其部分恢复年轻小鼠所具有的再生能力。
衰老是一个多因素过程，其特征是细胞和系统功能的逐渐丧失，由进化上保守的遗传和表观遗传通路所决定。尽管衰老表现为基本不可逆的衰退过程，但它并非绝对不可逆。在自然界中，每一代个体通过发育程序重置衰老状态，表明体细胞在适当的分子信号诱导下仍保留着潜在的“返老还童”（Rejuvenation）的能力。这一概念通过发现“山中因子”（OCT4、SOX2、KLF4 和 MYC，简称 OSKM）能够将体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）而得到证实，说明年龄相关的表观遗传和转录组状态可被逆转回年轻状态。后续研究还表明，短暂或部分激活 OSKM，可改善多种衰老标志，而无需完全去分化。
尽管取得了诸多进展，OSKM 的治疗效果和应用，仍受到细胞“返老还童”与细胞身份丧失之间根本性权衡以及肿瘤转化风险升高的限制。然而，“返老还童”与去分化在机制上似乎是可分离的，这提示我们可以通过寻找超越经典多能性调控网络的调控因子，实现恢复年轻分子状态而不损害细胞身份的可能性。
一种有前景的策略是直接研究衰老转录组，因为它是决定细胞身份和功能的核心因素。基因表达随年龄发生的变化在不同组织和生物体中呈现出可预测且协调的模式，构成了转录组学和表观遗传衰老时钟的基础。细胞工程领域的进展进一步表明，有针对性的基因干预能够重塑复杂的转录网络，并驱动细胞身份和功能的稳定改变。这些发展共同使转录组既成为生物学年龄的读出指标，也成为调控衰老相关细胞状态重编程的控制层。
在这项最新研究中，研究团队旨在鉴定能够恢复衰老人类细胞年轻转录组状态的调控因子。为此，研究团队开发了一种可解释的人类成纤维细胞转录组衰老预测模型，该模型能够捕捉衰老相关的多个核心生物学过程中的协调性变化。
转录组衰老预测模型，可量化人类成纤维细胞的生物学年龄和“返老还童”程度
利用这一平台，研究团队开展了一项靶向 cDNA 过表达筛选，以识别能够将衰老转录组逆转回年轻状态的调控因子。研究团队通过该方法发现，保守的 RNA 加工与剪接因子——SRSF1，是调控细胞衰老的关键因子，其可在不丧失细胞身份的前提下，产生显著的“返老还童”转录组特征。
研究团队进一步在细胞和小鼠模型中研究了 SRSF1 诱导所引发的分子与生理结局，以探索其在调控衰老和寿命中的作用。在体外细胞实验中，诱导 SRSF1 的表达，可通过减少细胞衰老、蛋白质稳态压力和炎症信号转导，恢复年轻表型。
为了验证这些细胞效应能否转化为活体动物中的实际益处，研究团队使用可诱导的病毒递送系统，将 SRSF1 基因包装进腺相关病毒（AAV）载体中，并利用多西环素激活的 Tet-On 系统进行调控，从而可在老年小鼠体内开关该基因的表达。结果显示，这种可诱导的 SRSF1 表达，使老年小鼠的虚弱程度进展降低了 44%，并伴随中位寿命延长 14%。此外，在皮肤伤口愈合实验中，表达 SRSF1 的老年小鼠伤口愈合速度显著加快，部分恢复了年轻小鼠所具有的再生能力。
SRSF1 的诱导可延长寿命和健康寿命，并介导一种保守的延寿通路
总的来说，这项研究确立了SRSF1作为保守的衰老调控因子以及有前景的抗衰老治疗靶点。
这项研究在寻找抗衰老靶点的方法上实现了概念性突破，他们并未从“山中因子”出发，试图使其更安全，而是基于对衰老状态的定量定义，筛选出任何能够逆转该状态同时保持细胞身份的基因。结果发现了 SRSF1 这种关键的 RNA 结合剪接因子（而非转录因子）。这表明了衰老的转录组可能部分通过 RNA 加工层面维持在一种老化状态，而修复剪接机制可产生连锁效应，恢复年轻时期的基因表达模式、蛋白质稳态以及组织功能。如果这些发现能在大动物模型中得到验证，并能被安全地应用于人体，那么 SRSF1 及其发现平台或将开启人类探索抗衰老干预的新篇章——不仅延长寿命，更能延长健康寿命。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01234-8
热门跟贴