AI 已经能够设计出自然界中未曾出现过的蛋白质，但这并不意味着人体愿意接受它们。
一条氨基酸序列，即使能够折叠成预期结构、完成指定功能，也可能在进入人体后引发免疫反应。对于需要反复给药的治疗，这尤其棘手。人体产生的抗药抗体可能加速药物清除，或中和其活性，使原本有效的治疗难以持续。在制药公司工作的一年里，姜凯议注意到了这一矛盾。
“在有些科研工作中，可能是先开发出一项技术，再思考它能解决什么问题。但在药企，情况恰恰相反。免疫原性的问题早已存在，而且迫切需要解决。”姜凯议在接受 DeepTech 采访时说。
过去，研究人员可以改造天然蛋白质，也可以通过各种方式降低外源蛋白带来的免疫风险。如今，生成式模型能够在更大的序列空间中探索新设计。但蛋白质的结构与功能越容易被设计，免疫原性这个缺口就越值得关注。能否让 AI 在生成序列时，就考虑人体免疫系统可能作出的反应？
10 月 16 日，美国普林斯顿大学生物工程系助理教授姜凯议（Kaiyi Jiang）及其合作者发表了题为《利用生成式扩散模型实现蛋白质去免疫原性设计》（Protein Deimmunization with a Generative Diffusion Model）的研究论文，提出了一种名为 MESSI 的生成式蛋白质设计模型，旨在保留蛋白质结构与功能的同时，降低其潜在免疫原性。
研究团队随后在三种蛋白质中验证了设计结果的功能。一些候选序列的预测表位数量降至零，同时保留了活性，部分变体的功能还有所改善。
当蛋白质设计开始考虑免疫风险
通过改变氨基酸序列赋予蛋白质新功能，并不是 AI 时代才出现的想法，合成生物学一直致力于让生物系统变得可设计、可调控。
早在 1993 年，Frances Arnold 就开展了酶的定向进化研究，通过反复突变和筛选获得性能改善的酶。2003 年，David Baker 团队设计出一种名为 Top7 的蛋白质。与过去主要改造天然蛋白质的研究不同，研究人员首先在计算机中设计出目标结构，再寻找能够折叠成这一结构的氨基酸序列，并通过实验验证了设计结果。这项研究表明，科学家不仅能够改造自然界已有的蛋白质，也能够从头设计具有全新结构的蛋白质。
2022 年，David Baker 团队等研究人员在 Science 发表 ProteinMPNN，利用深度学习，根据给定的蛋白质三维骨架生成氨基酸序列。这类任务被称为“逆向折叠”：通常的结构预测是从序列出发，判断蛋白质会形成什么结构；逆向折叠则从目标结构出发，寻找能够形成这一结构的序列。
姜凯议在采访中将 ProteinMPNN 称为现代蛋白质设计中不可或缺的工具。MESSI 同样建立在逆向折叠的基础上，只是进一步加入免疫风险这一设计目标。“它不光要折叠回去。”姜凯议解释，在原本的逆向折叠任务之上，模型还要加入另一个维度。这意味着研究人员不再只是等序列设计完成后筛选低风险候选，而是尝试在生成过程中引导模型避开高风险选择。
MESSI 关注的是治疗性蛋白质引发免疫反应的一条重要途径。蛋白质进入人体后，可能被分解成短肽，其中一部分会通过 MHC-II 分子呈递给免疫细胞，进而引发免疫反应，甚至促使人体产生抗药抗体。因此，减少蛋白质中可能被 MHC-II 呈递的片段，有望降低其免疫原性风险。
为了实现这一目标，MESSI 采用了两个相互配合的技术设计：生成蛋白质序列的离散扩散模型，以及引导生成过程的 Lookahead–Feedback 机制。
首先，是蛋白质序列的生成。与一次性生成完整序列不同，扩散模型通过多个步骤逐渐完成设计。蛋白质由不同种类的氨基酸组成，每个位置对应一个离散的氨基酸类别。模型从尚未确定的序列状态出发，结合目标三维结构，逐步预测、补全氨基酸，最终得到完整的蛋白质序列。这种逐步生成的方式，为研究人员在设计过程中加入额外要求提供了机会。
但仅仅能够生成序列，还不足以解决免疫原性问题。问题在于，蛋白质的潜在免疫表位取决于其序列中的氨基酸组合，而在扩散生成的中间阶段，许多位置尚未确定。如果等到整条序列生成完毕，再判断其免疫风险，就很难利用这一结果及时调整此前的设计。
这就需要 MESSI 的第二个关键设计：Lookahead–Feedback，即“前瞻—反馈”机制。
在预设的生成节点，MESSI 会根据当前的氨基酸概率分布，采样得到若干条完整的候选序列。虽然这些序列还不是最终结果，但它们可以帮助模型提前判断，如果沿着当前方向继续生成，哪些位置可能形成容易被免疫系统识别的片段。随后，免疫风险预测器对这些候选序列进行评估，利用前一步获得的风险信息，引导后续的序列生成。一方面，保留风险较低的候选序列中有利的氨基酸选择；另一方面，将与较高局部风险有关的位置重新遮蔽，让模型在后续步骤中重新预测这些位置的氨基酸。
姜凯议解释，模型进入下一个生成节点时，已经参考了上一个节点识别出的潜在高免疫原性区域，因此能够有针对性地调整后续设计。
设计出来了，然后呢？
团队选择了三类功能不同的蛋白质来进行检验：负责发光反应的荧光素酶、识别靶标的 PD-1 结合蛋白，以及催化尿酸分解的尿酸氧化酶。
姜凯议表示，团队希望避免只挑选模型表现出色的个别案例，以免夸大其适用范围。因此，他们选择了功能各异的蛋白质进行验证，以考察 MESSI 能否在不同类型的蛋白质上发挥作用，而非仅适用于某一特定体系。
实验结果显示，MESSI 设计的小型荧光素酶变体在大幅改变氨基酸序列后，仍保留了发光活性；PD-1 结合蛋白变体不仅保留了靶标结合能力，部分设计的结合亲和力还有所提升。
在尿酸氧化酶实验中，团队还发现，部分设计变体在降低预测免疫风险的同时，仍能保持甚至提高酶活性，其中表现最好的变体活性达到原始蛋白质的约 2.7 倍。
三类蛋白质的实验验证，说明了重要的一点：MESSI 有望在降低蛋白质预测免疫风险的同时，保留其原有功能。但另一个问题尚未回答：它们进入真实免疫环境后，是否确实会引发更弱的免疫反应？
“最终还是要证明，这些蛋白质在人体内是否真的具有更低的免疫原性。”姜凯议谈及下一步研究时表示。对于 MESSI 而言，现阶段的计算预测与功能实验虽然取得了积极结果，但距离真正验证其在人体内的免疫原性，还有关键的一步要走。
尽管距离临床应用还有很长的路要走，MESSI 仍让姜凯议看到了另一种药物设计的可能：根据不同人的 HLA 类型，设计更具针对性的治疗性蛋白质。HLA（人类白细胞抗原）是人体免疫系统识别和呈递抗原的重要分子，具有高度多样性。不同个体的 HLA 类型存在差异，能够呈递的抗原片段也不尽相同。这意味着，同一种蛋白质药物，在不同人身上可能面临不同的免疫识别风险。
姜凯议设想，未来或许可以通过基因测序获取患者的 HLA 信息，再据此设计更适合他们的蛋白质药物；也可以针对不同 HLA 类型的人群，开发相应的药物版本。“我很期望能看到，我们真的能定向地生成不同的药物。”他说，希望未来不同 HLA 类型的患者都能从这类技术中受益。
让技术回应真实存在的问题
这一探索也延续了姜凯议此前的研究思路。2022 年，他参与开发的 RNA 传感系统 RADARS 发表于 Nature Biotechnology，能够利用 RNA 编辑机制感知细胞内的特定信号，并调控蛋白质表达。随后，他参与开发的 EVOLVEpro 将蛋白质语言模型与实验数据相结合，通过模型预测和实验反馈不断优化蛋白质性能。
尽管这些研究的技术路线各不相同，但背后有着相似的思考：如何获取更多生物学数据，更深入地理解复杂的生命系统？又如何利用这些数据建立模型，将对生命系统的认识转化为预测和设计能力？
“我们之所以开发新的生物技术，是因为这些技术能够帮助我们收集更多数据，更深入地观察生物系统如何运作。”姜凯议说，“而这些数据，又能为后续的建模研究提供支持。”此前在药企的工作经历，则为这条研究路径增加了另一个维度：技术不仅要帮助人们理解生物系统，还应该回应现实中尚未解决的需求。对于 MESSI 而言，这个需求就是降低蛋白质药物的潜在免疫风险。
从 RADARS 到 EVOLVEpro，再到 MESSI，姜凯议尝试从不同方向推动生物系统变得更加可理解、可预测，也更加可设计。
不过，能够设计出蛋白质，并不意味着它就能成为药物。从计算机生成的氨基酸序列，到实验室中具有活性的蛋白质，再到真正安全、有效的治疗手段，每一步都需要经过验证。AI 正在拓展蛋白质设计的可能性，而这些设计能否最终造福患者，仍有待生物学实验与临床研究给出答案。
参考资料
1.https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.09.758136v1
2.https://doi.org/10.1126/science.add2187
3.https://doi.org/10.1038/s41587-022-01534-4.https://doi.org/10.1126/science.adr6006
运营/排版：何晨龙
注：封面/首图由 AI 辅助生成
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