近日，斯坦福大学 Bali Pulendran 研究团队在《Nature》刊发综述文章，系统阐释系统疫苗学的发展现状，提出人工智能与系统疫苗学深度融合，或将重塑疫苗研发逻辑，推动疫苗产业从经验驱动向理性设计的新阶段跨越。长期以来，疫苗研发大多以中和抗体滴度作为主要评价指标，以此评估疫苗保护效力。但越来越多的研究表明，人体免疫保护是多细胞、多通路、多组织协同作用的复杂结果，仅仅依靠循环系统中和抗体水平，无法完整反映机体真实防护能力，也难以解释不同个体接种后应答强弱、保护时长存在巨大差异的现实问题。系统疫苗学作为免疫学、系统生物学、多组学技术与计算科学交叉形成的前沿学科，把疫苗本身视作免疫探针，通过高通量测序、多维数据解析、人工智能建模，从分子、细胞、组织到机体整体层面解析免疫应答网络，挖掘个体免疫异质性背后的机制，为理性设计疫苗、实现精准免疫干预提供全新研究范式。
系统疫苗学搭建起三层递进式研究体系，覆盖疫苗接种全时序免疫变化。第一层为接种前基线免疫特征谱，个体接种疫苗之前的基础免疫状态，是决定后续免疫应答强度、质量与持久性的先决条件。不同人群固有免疫通路活性、淋巴细胞亚群分布、代谢水平存在固有差异，直接影响疫苗接种后的免疫输出。第二层聚焦接种后早期免疫动力学，重点观测接种后数小时至数天之内固有免疫激活、抗原呈递、信号通路扰动等早期事件。大量队列研究证实，接种后 24‑72 小时外周血转录组动态变化，能够有效预测后续 CD8⁺T 细胞应答水平以及中和抗体生成能力，该规律已经在流感疫苗、mRNA 新冠疫苗的人群队列研究中得到验证。第三层关注组织驻留免疫协同效应，长效免疫保护不局限于血液当中循环抗体与循环 T 细胞，屏障器官局部微环境、组织驻留 T 细胞、黏膜分泌型 IgA 共同构筑机体第一道防御屏障，组织层面免疫细胞互作是实现长久防护不可忽视的环节。
图 基于系统疫苗学框架的人群免疫异质性解析示意图。
人体疫苗应答水平受多重内源与外源因素共同调控，厘清调控网络是实现精准疫苗开发的前提。肠道微生物组具备内源性佐剂功能，肠道菌群组成可以调控固有免疫细胞活化状态，菌群失衡会直接削弱体液免疫应答，降低疫苗实际保护效果。遗传与环境因素的相对贡献随年龄发生明显分化：婴幼儿阶段疫苗应答特征受遗传背景主导，遗传力最高可达 90%；成年人群免疫表型差异约 77% 来源于环境因素，生活环境、既往感染史、代谢状态都会重塑个体免疫表型。胆固醇代谢通路同样深刻影响免疫应答质量，SREBP 介导的胆固醇合成通路，是生发中心 B 细胞分化、抗体亲和力成熟的必要条件，临床观察发现，服用他汀类药物人群，部分疫苗诱导的抗体应答会出现下降。
抗体长期维持机制也是该综述重点论述方向。骨髓微环境中，血小板与长寿命浆细胞依靠 APRIL、MIF‑CD74 信号轴相互作用，维持长寿命浆细胞存活，保障抗体可以在体内长期合成。动物实验显示，TLR 激动剂类佐剂可以驱动长效浆细胞生成，实现超过 18 个月高水平抗体输出，部分候选佐剂制剂已经进入 Ⅰ 期临床阶段，为开发长保护周期疫苗提供了新路径。
文章提出 “整合器官免疫” 的全新研究理念，打破过去过度关注循环淋巴细胞的研究惯性。机体防护能力，是适应性免疫、训练免疫以及组织基质细胞在器官微环境下协同产出的综合结果。先天免疫细胞可以发生代谢与表观重编程，形成训练免疫，赋予机体广谱非特异性抵抗能力。以卡介苗为例，接种后能够诱导肺组织产生双相固有免疫激活，依托 CD4⁺T 细胞分泌 IFN‑γ 形成正反馈环路，实现跨病原体的防护效果。这也提示未来疫苗设计，不能只追求诱导特异性抗体与 T 细胞，还需要兼顾调动组织局部固有免疫，实现多维度防护。
人工智能技术正在成为系统疫苗学不可或缺的工具，但其应用短板同样突出。AI 模型可以高效整合多模态、高维度多组学数据，挖掘隐藏的生物学关联，批量梳理海量文献，产出候选科学假说。文章专门提出 CreationGame 评估框架，用于评判 AI 输出假说的科学价值，核心标准在于 AI 能否产出可被实验验证的科学假设，并且辅助设计因果推断实验。现阶段大模型擅长文献归纳、假说生成，但在因果机制推导、生物学逻辑闭环构建方面仍存在明显局限，不能直接替代实验验证，必须坚持人机协同模式，依靠湿实验完成假说验证，才能保障研究成果向临床转化的可靠性。
面向未来，综述指明系统疫苗学与 AI 结合的几大关键发展方向。首先要推动 AI 从信息检索工具升级为科学发现引擎，借助 CreationGame 框架规范 AI 产出假说的评估标准，建立计算预测‑实验验证的闭环研发链条。其次构建免疫健康评分（IHS）体系，针对老年人、肥胖人群、营养不良群体等免疫脆弱群体开展免疫分层，依据不同人群免疫本底特征，开发差异化抗原、佐剂以及接种策略，推进疫苗精准化应用。第三立足整合器官免疫理论，大力发展黏膜疫苗，同时激活固有免疫与适应性免疫，兼顾全身免疫与屏障组织局部免疫应答，实现广谱长效保护。此外需要搭建覆盖全球不同地域人群的免疫多样性队列，加强低收入地区、慢性感染人群的标准化免疫研究，解析环境因素对免疫异质性的塑造作用，推动开发可及性更强、适配不同人群的疫苗方案。
总之，传统疫苗研发模式在应对新发突发传染病、复杂病原体时，仍然存在研发周期长、试错成本高的现实痛点。系统疫苗学结合人工智能，跳出单纯依靠抗体滴度筛选候选疫苗的固有思路，从底层解析人体免疫应答规律，为下一代疫苗打开全新想象空间。当然，该领域仍然面临队列样本获取难度大、多组学数据标准化困难、AI 预测结果落地转化门槛高等诸多挑战，需要免疫学、计算生物学、临床医学多学科持续协作，才能真正把前沿理论转化为惠及大众的疫苗产品。
DOI:10.1038/s41586-026-10753-8
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