据最近一项发表在《神经元》杂志上的研究显示，西北大学医学院的科学家发现，抑制大脑中一小群神经元的兴奋性突触传递，可能逆转晚期帕金森病患者左旋多巴诱导的运动障碍，且不会削弱左旋多巴缓解症状的效果。

“这项研究表明，左旋多巴诱导的运动障碍依赖于大脑纹状体一小部分神经元中异常的谷氨酸能突触传递。此外，通过使用一种新型基因疗法来纠正突触功能，我们能够逆转已形成的运动障碍，这正是临床治疗所追求的目标，”该研究的资深作者、内森·史密斯·戴维斯教授兼神经科学系主任D. James Surmeier博士说。

根据世界卫生组织的数据，目前大约有850万帕金森病患者。这种疾病是进行性的，可能导致震颤、肌肉僵硬和动作缓慢，其特征是中脑多巴胺能神经元的缺失，这些神经元在正常情况下会向大脑发送信号，以协调目标导向的运动和习惯。

大多数晚期帕金森病患者还会出现左旋多巴诱发的运动障碍（LID）——这是一种与服用一线药物左旋多巴相关的不由自主的动作，左旋多巴进入大脑后会变成多巴胺，起到替代多巴胺的作用。

随着病情加重，中脑中的多巴胺能神经元数量减少，就得加大左旋多巴的剂量来缓解症状。然而，增加左旋多巴的剂量会让纹状体神经元出现异常的突触可塑性。

“左旋多巴引起的运动障碍，根源就在于异常的突触可塑性。也就是说，左旋多巴打乱了皮层和纹状体之间的连接强度。神经元之间的这些连接，决定了它们啥时候该活跃、怎么去控制运动，”苏尔迈尔说。“到了晚期，左旋多巴就开始‘搞乱’这些连接，我们觉得这就是导致患者控制不住动作、出现运动障碍的原因。”

在当前的研究中，苏尔迈尔及其团队利用左旋多巴诱导的运动障碍（LID）小鼠模型，通过分子、细胞和行为学策略，揭示了促进神经元回路变化的机制，这些变化是导致对症治疗主要副作用的根本原因。

他们发现，诱导LID会导致间接通路棘状投射神经元（iSPNs）中含GluN2B的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体上调，iSPNs是纹状体中控制运动的一类关键GABA能神经元。

“当我们诱导运动障碍时，我们看到纹状体这一亚群神经元里的NMDA受体变了，该亚群被认为负责抑制不必要的运动，”苏尔迈尔说。

这一发现让研究人员开始琢磨，要是抑制NMDA受体的上调，会发生啥情况。他们发现，在小鼠的iSPN中敲低GluN2B mRNA的表达，不仅能阻止LID发展，还能在它形成后给逆转回来。

“最让人激动的是——跟过去30年试过的几乎所有招儿都不一样——就敲低这一特定细胞群里的这一个NMDA受体亚基，居然能把已经成型的运动障碍给逆转了，”苏尔迈尔说。

苏尔迈尔表示，这些发现说明，瞄准iSPN里含GluN2B的NMDA受体，可能是一种挺有前途的LID基因治疗路子，还能当手术（比如深部脑刺激）之外的另一种选择。

苏尔迈尔表示：“我们证明，通过一种专门设计的病毒载体进行全身给药，可以达到与立体定向手术相同的效果。这为治疗左旋多巴诱导的运动障碍（LID）提供了一种基因疗法的可能性，患者无需接受脑部手术。”

苏尔迈尔说，他目前正在组织一个国际联盟，以推进这种疗法，看看能不能用在人身上。

苏尔迈尔说：“这可能是一种我们用来控制运动障碍的全新策略。近80%的帕金森病患者会出现运动障碍。目前我们能帮这些患者的办法非常有限。这项研究指出，一种非侵入性基因疗法可能成为现实，并带来颠覆性改变。”