移植药学前沿文摘│第46期：ESC慢性冠状动脉综合征（CCS）管理指南（2024版）——抗栓治疗|免疫性疾病|出血|双联抗|慢性冠状动脉综合征|抗栓治疗|格瑞洛|移植药|阿司匹林

编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。

2024年9月欧洲心脏病学会（ESC）更新了慢性冠状动脉综合征（CCS）管理指南（2024版），该版本在2019版的基础上进行了全面的更新，涵盖了从评估、诊断到治疗的各个方面，帮助卫生专业人员为患有特定疾病的个体患者提出最佳诊断或治疗方法。本文节选CCS抗血小板药物治疗部分，详细介绍指南基于最新循证证据建议，包括CCS稳定期以及PCI术后药物选择及疗程等内容。

原文链接：：原文链接： IF: 38.1 Q1

CCS患者药物治疗的目标在于缓解症状、提高生活质量，预防主要不良心血管事件（MACE）及改善远期预后。预防MACE主要包括抗栓（抗血小板、抗凝）、降脂、肾素?血管紧张素?醛固酮?系统阻滞剂、抗炎及抗代谢药物。其中，抗血小板治疗是CCS患者治疗的基石。

对于心外膜动脉粥样硬化性冠状动脉疾病（CAD）患者，标准的抗栓治疗是单药抗血小板治疗（SAPT），通常使用阿司匹林。对于ACS或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后的患者，标准治疗是双联抗血小板治疗（DAPT），即阿司匹林联合一种口服P2Y12抑制剂，ACS后（无论是否进行PCI）的治疗持续时间为12个月，或CCS-PCI后6个月。因此，在ACS或CCS-PCI患者中，DAPT通常在某个时间点会更换为SAPT。近期的几项试验研究了缩短DAPT持续时间和在PCI术后使用P2Y12抑制剂单药治疗，以降低出血风险。另一方面，对于缺血风险持续较高而出血风险较低的CCS患者，应考虑延长强化抗栓治疗。最终，抗栓治疗方案的选择和持续时间在很大程度上取决于每个个体缺血和出血风险之间的微妙平衡。CCS患者中最常用的抗栓药物的作用机制如图1所示。

图1 CCS抗栓药物：药理学靶点

一、阿司匹林单药治疗

低剂量阿司匹林（75~100mg qd）是CCS患者的传统首选药物，无论其之前是否发生过心肌梗死（MI）。在一项针对二级预防试验的个体患者数据荟萃分析（43000患者年）中，与不使用阿司匹林相比，阿司匹林显著降低了非致死性MI、非致死性缺血性卒中或血管性死亡的复合风险（每年从8.2%降至6.7%，P < .0001），其中心肌梗死、缺血性卒中和血管性死亡的相对风险（RR）分别降低了31%、22%和9%。阿司匹林的使用增加了严重胃肠道（GI）和颅外出血的风险，从每年0.07%增加到0.10%（P < .0001），而出血性卒中的增加不显著，但总卒中（每年从2.54%降至2.08%，P = .002）和冠状动脉事件（每年从5.3%降至4.3%，P < .0001）的风险降低了约五分之一。

因此，对于二级预防，阿司匹林在减少缺血事件方面的益处超过了其导致的严重出血事件。没有证据表明阿司匹林在男性和女性中的效果存在差异。对于长期治疗，每日75~100mg的阿司匹林剂量似乎与更高剂量同样有效。

二、口服P2Y12抑制剂单药治疗

●氯吡格雷单药治疗：与阿司匹林相比，氯吡格雷在CCS患者二级预防中的相对有效性和安全性已在多项随机试验中得到验证，这些试验总共涉及超过29000个患者年。

在CAPRIE试验中，共纳入19185名近期发生过MI（35天内）、卒中（6个月内）或患有外周动脉疾病（PAD）的患者，平均随访1.9年。结果表明，与每日325mg阿司匹林相比，每日75mg氯吡格雷在减少缺血事件方面有微小益处（RR降低8.7%）。

在近期的韩国开放标签、非劣效性HOST-EXAM试验中，对5530名在PCI术后顺利完成6~18个月DAPT的患者（72%为初始ACS，28%为初始CCS）进行了氯吡格雷与低剂量阿司匹林的比较。在为期2年的随访结束时，与阿司匹林相比，氯吡格雷将全因死亡、非致死性MI、因ACS再入院、卒中和BARC≥3级出血的复合终点从7.7%降至5.7%。

最近一项个体患者水平的荟萃分析纳入7项试验，共涉及24325名患者（包括近期ACS、CABG术后或初始CCS患者），他们被随机分配至阿司匹林单药治疗组（12147名患者）或P2Y12抑制剂单药治疗组[其中氯吡格雷7545名（62.0%），替格瑞洛4633名（38.0%）]，并随访6~36个月。与阿司匹林（每日100或325mg）相比，P2Y12抑制剂降低了心血管死亡、MI和卒中的复合缺血结局，主要降低心肌梗死发生。大出血风险相似，而使用P2Y12抑制剂时，胃肠道出血和出血性卒中的发生率较低。治疗效果在预设的亚组（ACS或CCS）和不同P2Y12抑制剂中保持一致。

以上总体证据支持氯吡格雷单药治疗作为CCS患者长期二级预防中替代阿司匹林单药治疗的一种有效且安全的选择。

●替格瑞洛单药治疗：与氯吡格雷相比，替格瑞洛更有效且血小板抑制作用的变异性较小，但出血风险更高。因此，已有研究将替格瑞洛单药治疗与阿司匹林单药治疗在接受PCI治疗的CCS患者中进行比较，以用于二级预防。

GLOBAL LEADERS RCT纳入了15968名患者（53%为初始CCS），比较了“替格瑞洛+阿司匹林治疗1个月，随后替格瑞洛单药治疗23个月”与“标准治疗（阿司匹林+氯吡格雷或替格瑞洛治疗12个月，随后阿司匹林单药治疗12个月）”两种方案在植入药物洗脱支架（DES）后的效果。结果显示，在生存率或新发Q波MI方面，替格瑞洛单药治疗并未优于标准治疗。

GLOBAL LEADERS研究对7585名患者的进行分析，结局显示两种策略在缺血事件方面非劣效，且BARC大出血事件无差异。GLOBAL LEADERS试验的一项事后分析，针对1年无事件的11121名患者（53%为初始CCS患者，47%为从ACS转为CCS的患者）显示，在PCI术后1~2年期间，与阿司匹林单药治疗相比，替格瑞洛单药治疗减少了缺血事件，但增加了BARC 3级和5级大出血事件。双盲、非劣效性TWILIGHT试验纳入了7119名接受高危PCI（定义为多支血管病变、支架长度>30毫米、血栓性病变、分叉病变双支架、左主干、左前降支近段或经动脉粥样硬化斑块切除术治疗的钙化病变）且在PCI术后顺利接受3个月替格瑞洛为基础的DAPT的患者（35%为CCS，65%为NSTE-ACS）。结果显示，与额外12个月的替格瑞洛为基础的DAPT相比，替格瑞洛单药治疗（90mg bid）显著降低了临床相关出血（BARC 2、3和5级，或BARC 3和5级）的主要终点，而任何原因死亡、MI或卒中的复合终点没有显著增加（两组均为3.9%）。上述试验数据和荟萃分析数据表明，对于特定的CCS或稳定的ACS术后且接受PCI治疗的患者，替格瑞洛单药治疗可能是一种选择。然而，其总体证据强度弱于其他推荐的抗栓策略。此外，最佳的开始时间和持续时间（最长试验持续时间为23个月）尚不明确。只有90mg bid的方案作为单药治疗进行了试验。

总结：对于无口服抗凝药（OAC）指征的CCS患者，一般推荐使用阿司匹林或氯吡格雷单药治疗作为长期二级预防。在选定的高缺血风险且无高出血风险（HBR）的患者中，可以考虑使用替格瑞洛单药治疗，但其证据等级低于阿司匹林或氯吡格雷。

三、PCI术后双联抗血小板方案

PCI治疗后的双联抗血小板治疗对于因CCS接受PCI的患者，推荐使用由阿司匹林和氯吡格雷组成的DAPT，以降低与单独使用阿司匹林相比的支架内血栓形成和MI的风险。根据ALPHEUS试验的结果，没有理由用替格瑞洛替代氯吡格雷，除外少数例外情况。该试验在1883名随访30天的患者中证明，替格瑞洛并未显著降低PCI相关的MI或主要心肌损伤，而轻微出血事件则较氯吡格雷显著增加。在THEMIS试验中，纳入了19220名年龄≥50岁、患有2型糖尿病但无MI或卒中史的CCS患者（58%有PCI史）。在中位随访40个月后，与安慰剂加阿司匹林相比，替格瑞洛加低剂量阿司匹林轻微降低了缺血事件，但增加了包括颅内出血在内的大出血事件。对于接受PCI的CCS患者，推荐的默认DAPT持续时间为6个月。然而，多项RCT研究了更短的DAPT持续时间（1或3个月），以降低出血风险。综合证据确实显示出血事件（主要是轻微出血）有所减少，而缺血事件没有增加，这表明对于非高缺血风险或处于高出血风险（HBR）的CCS患者，PCI术后1-3个月的较短DAPT持续时间可能是有益的。这一理念在MASTER-DAPT试验中得到了验证，该试验随机分配了4579名HBR的PCI患者（约50%为CCS），在顺利完成1个月DAPT后，一组立即停用DAPT，另一组则继续DAPT至少2个月。在335天后，试验表明，停用DAPT在缺血事件方面不劣于标准时长的DAPT，但大出血和临床相关的非大出血事件降低。一项荟萃分析纳入了11项RCT和9006名HBR患者（42%为CCS），在12个月的随访中显示，与标准DAPT相比，1-3个月的缩短DAPT可降低大出血和缺血事件，并降低心血管死亡率，无论患者是CCS还是ACS。

总体数据表明，在HBR的CCS患者中，推荐在PCI术后1-3个月停用DAPT；而在非HBR的患者中，仅在没有高缺血风险的情况下才可缩短DAPT持续时间（图11）。

图2 CCS-PCI术后抗栓策略

四. 延长强化抗栓治疗

对于高缺血风险且无HBR的患者，有三种强化抗栓治疗以预防缺血事件的方案，尽管这些方案会增加出血风险：

(i) 根据DAPT研究的结果，在PCI术后继续使用由阿司匹林和氯吡格雷或阿司匹林和普拉格雷组成的DAPT；

(ii) 根据PEGASUS-TIMI 54试验的结果，在MI后患者中，在阿司匹林基础上加用替格瑞洛；

(iii) 根据COMPASS试验的结果，在CCS患者中，在阿司匹林基础上加用极低剂量的利伐沙班。

不同延长强化抗栓治疗方案如表8所述，须根据个体患者特征以及研究的纳入和排除标准来确定患者是否适合接受延长强化抗栓治疗。

表 2 延长强化抗栓治疗

总结：在高缺血风险且无HBR的CCS患者中，应根据患者特征考虑使用阿司匹林联合替格瑞洛60mg bid或阿司匹林联合利伐沙班2.5mg bid的方案（图2）。使用氯吡格雷或普拉格雷延长DAPT也可能是一个选择，尽管支持这一选择的证据存在局限性。对于接受延长强化抗栓治疗的患者，定期重新评估出血和缺血风险至关重要。目前尚无超出研究随访时间的随机对照研究证据。

参考文献：Vrints C, Antonio et al. ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45(36):3415-3537.