Cell Rep｜朱采红/李蓓团队发现神经元中TAF15表达提高引起氧化应激及小鼠焦虑样行为|介导|小家鼠|朱采红|李蓓|氧化应激|神经元|细胞

TAF15 （ TATA-box binding protein associated factor 15 ）是一种 DNA/RNA 结合蛋白，参与 RNA 加工等多种细胞过程【1】，其功能异常与额颞叶痴呆（ frontotemporal dementia ， FTD ）和肌萎缩侧索硬化症（ amyotrophic lateral sclerosis ， ALS ）等神经退行性疾病密切相关。既往研究主要关注 TAF15 异常定位、聚集【2-3】及突变【4】等病理改变，但 TAF15 表达水平升高本身是否能够直接导致神经毒性，以及其潜在的下游机制仍缺乏明确认识。

近日，复旦大学基础医学院 / 南通大学特种医学研究院朱采红团队和复旦大学基础医学院 / 中西医结合研究院李蓓团队在Cell Reports在线发表题为Elevated neuronal TAF15 expression induces oxidative stress and anxiety-related behavioral deficits的研究论文。该研究发现，多种FTD和ALS亚型患者前额叶皮层神经元中TAF15表达显著升高；进一步通过体外和体内模型证实，神经元TAF15过表达可诱导氧化应激，导致神经毒性和胶质细胞活化，并引起小鼠焦虑相关行为异常。更为重要的是，抗氧化剂N-acetylcysteine amide（ NACA ）能够有效缓解TAF15过表达所导致的病理和行为改变，提示TAF15-氧化应激轴可能参与了相关神经退行性疾病的发生发展。

研究者首先整合分析了 FT L D 和 ALS 患者前额叶皮层的单核 RNA 测序数据，发现 TAF15 在多种神经元亚群中呈现一致性的表达升高，提示 TAF15 异常上调可能是相关神经退行性疾病重要的病理特征。进一步的体外实验发现，在 SH-SY5Y 细胞中过表达 TAF15 可显著降低细胞活力并诱导细胞死亡。值得注意的是， TAF15 过表达并未明显诱导其从细胞核向胞质异常转位，也未形成可检测的典型淀粉样纤维或 TDP-43 病理，提示 TAF15 表达升高本身即可产生神经毒性，而这一过程并不一定依赖经典的蛋白聚集或错误定位。

为进一步探究 TAF15 介导神经毒性的分子机制，研究者对 TAF15 过表达及敲除细胞进行了转录组分析。结果显示， TAF15 过表达显著影响氧化应激、蛋白质折叠和细胞凋亡等相关通路，同时抑制轴突发生、突触组装、自噬以及泛素 - 蛋白酶体系统等与神经元稳态维持密切相关的生物学过程。进一步通过活性氧（ reactive oxygen species ， ROS ）检测发现， TAF15 过表达能够显著增加细胞内 ROS 水平，直接证实氧化应激是 TAF15 介导细胞毒性的重要特征。这些结果提示， TAF15 表达异常可能通过破坏细胞氧化还原稳态，进而导致神经元功能障碍和细胞损伤。

为验证 TAF15 表达升高在体内的作用，研究者利用 AAV 介导的 TAF15 过表达在小鼠内侧前额叶皮层（ medial prefrontal cortex ， mPFC ）神经元中建立 TAF15 高表达模型。行为学检测发现， TAF15 过表达小鼠表现出明显的焦虑样行为，并伴随恐惧条件化反应受损。进一步的组织学分析显示， TAF15 过表达可诱导 mPFC 区域氧化应激相关分子表达升高、神经元损伤和凋亡增加，同时伴随小胶质细胞和星形胶质细胞活化，提示神经元 TAF15 升高不仅能够直接造成神经毒性，还可能进一步诱发局部神经炎症和反应性胶质增生。

为了进一步验证氧化应激在 TAF15 相关神经毒性中的作用，研究者采用抗氧化剂 N-acetylcysteine amide （ NACA ）进行干预。在体外， NACA 能够降低 TAF15 过表达引起的 ROS 升高并恢复细胞活力；在体内， NACA 处理则能够减轻 mPFC 区域氧化应激、胶质细胞活化和神经元损伤。更重要的是， NACA 能够显著改善 TAF15 过表达小鼠的焦虑样行为。这一结果进一步支持氧化应激并非 TAF15 异常表达的伴随现象，而可能是连接 TAF15 升高与神经毒性及行为异常的重要介质。

该研究发现， FTD 和 ALS 患者前额叶皮层神经元中 TAF15 表达升高，并揭示 TAF15 异常上调可通过诱导氧化应激产生神经毒性，进一步导致胶质细胞活化及焦虑相关行为缺陷。尤其值得注意的是，在缺乏明显 TAF15 异常聚集或 TDP-43 病理的情况下，单纯提高 TAF15 表达水平即可产生上述病理和行为表型，而降低氧化应激能够有效缓解这些改变。这些结果揭示了 “TAF15 升高 — 氧化应激 — 神经毒性 ” 这一潜在病理轴，为理解 TAF15 相关神经退行性疾病的发病机制提供了新的视角，也提示靶向氧化应激可能成为干预 TAF15 相关神经损伤的潜在策略。

研究结果总结图

复旦大学基础医学院 / 南通大学特种医学研究院朱采红和复旦大学基础医学院 / 中西医结合研究院李蓓为论文通讯作者，硕士研究生易拓为论文第一作者，团队成员关皓元、李珺等作为共同作者亦为该研究做出了重要贡献。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117885

制版人：十一

参考文献

[1] Bertolotti A, Lutz Y, Heard DJ, Chambon P, Tora L. hTAF(II)68, a novel RNA/ssDNA-binding protein with homology to the pro-oncoproteins TLS/FUS and EWS is associated with both TFIID and RNA polymerase II [J].EMBO J, 1996, 15(18): 5022-5031.

[2] Tetter S, Arseni D, Murzin AG, Buhidma Y, Peak-Chew SY, Garringer HJ, Newell KL, Vidal R, Apostolova LG, Lashley T, Ghetti B, Ryskeldi-Falcon B. TAF15 amyloid filaments in frontotemporal lobar degeneration [J].Nature, 2024, 625(7994): 345-351.

[3] Miki Y, Inoue Y, Mori F, Tada M, Yoshida M, Lashley T, Warner TT, Kakita A, Wakabayashi K. TAF15 and Transportin 1 in Intranuclear Inclusions of Neuronal Intranuclear Inclusion Disease [J].Neuropathol Appl Neurobiol, 2025, 51(3): e70021.

[4] Couthouis J, Hart MP, Shorter J, DeJesus-Hernandez M, Erion R, Oristano R, Liu AX, Ramos D, Jethava N, Hosangadi D, Epstein J, Chiang A, Diaz Z, Nakaya T, Ibrahim F, Kim HJ, Solski JA, Williams KL, Mojsilovic-Petrovic J, Ingre C, Boylan K, Graff-Radford NR, Dickson DW, Clay-Falcone D, Elman L, McCluskey L, Greene R, Kalb RG, Lee VM, Trojanowski JQ, Ludolph A, Robberecht W, Andersen PM, Nicholson GA, Blair IP, King OD, Bonini NM, Van Deerlin V, Rademakers R, Mourelatos Z, Gitler AD. A yeast functional screen predicts new candidate ALS disease genes [J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108(52): 20881-20890.

学术合作组织

（*排名不分先后）