代谢相关脂肪性肝病（MASLD，俗称脂肪肝）并非单纯由饮食过量引发的代谢问题，而是由遗传、饮食、生活方式等多重因素共同驱动的慢性肝脏疾病。该疾病可逐步进展为脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝癌，同时会显著提升心血管疾病、慢性肾病及多种癌症的发病风险，是威胁全球公众健康的重要隐患。 目前，针对 MASLD 的药物主要包括 THR-β 激动 剂瑞美替罗 、 GLP-1R 激动剂司美格鲁肽、双靶点激动 剂替尔泊肽以及 脂肪酶抑制 剂奥利司他 等。尽管部分药物在临床试验中展现出一定缓解率（如司美格鲁 肽 72 周缓解率达 62.9% ），但仍有大量患者响应不佳，且抗纤维化效果有限、长期获益不确定，胃肠道不良反应亦影响依从性。因此，寻找全新治疗靶点和策略仍是领域内迫切需求。
近日，四川大学华西医院 高原医学研究中心邓成教授团队与南京师范大学来珊珊副教授团队合作，在 Advanced Science 发表研究论文 OAF Blocks SIAH1-Mediated Degradation of SCPX, a Therapeutic Strategy for MASLD ，揭开了 沉寂近 30 年的蛋白 OAF 的生理功能。 OAF 最早于 1995 年在果蝇中被发现，序列高度保守，在人和小鼠肝脏中高表达，但其生物学功能长期不明 。
研究团队发现 ， OAF 肝脏表达水平及血液浓度与代谢紊乱密切相关 。 GEO 公共 转录组 数据、遗传肥胖小鼠模型以及脂质过载 HepG2 细胞实验均证实，脂质负荷升高会造成肝脏 Oaf 表达下调。基于人类临床样本开展相关性分析：血清 OAF 浓度与甘油三酯、总胆固醇呈显著负相关； ELISA 检测结果还显示血清 OAF 水平与受试者 BMI 呈负相关。 通过基因敲除、肝脏特异性敲降、重组蛋白 干预和肝脏过表达等一系列动物实验，他们证实：OAF缺失可加剧高脂饮食诱导的肝脏脂肪堆积和代谢紊乱，而补充OAF蛋白或肝脏过表达Oaf则显著逆转脂肪肝表型。
机制层面，研究者通过 Co-IP/MS 联用、微量 热泳动 （ MST ）和免疫共沉淀等技术，锁定 OAF 的直接作用靶点—— SCPX （固醇载体蛋白）。 SCPX 是肝脏脂质代谢的关键执行者，负责转运脂肪酸和胆固醇，但其稳定性受 E3 泛素连接酶 SIAH1 调控—— SIAH1 为 SCPX 贴上泛素标签 ，引导其进入蛋白酶体降解。 OAF 则作为“贴身保镖”，直接结合 SCPX ，空间位阻阻断 SIAH1 的接近，从而维持 SCPX 蛋白水平，保障肝脏脂质清理能力。
为验证该机制链的必然性，团队利用 CRISPR 敲除小鼠 Scpx 基因或通过 RNA 干扰降低 Scpx 表达。结果显示，当 Scpx 缺失时，即便给予 OAF 治疗，脂肪肝亦无法缓解——证明 OAF 的保护效应依赖 SCPX 。
传统药物研发多聚焦 “ 减少脂质合成 ” 或 “ 增加脂质消耗 ” ，而 OAF-SCPX 通路提供了一种全新逻辑：通过保护关键代谢蛋白免于降解，维护肝脏自身的代谢稳态。更为重要的是， OAF 是一种天然分泌蛋白，具备开发为注射类蛋白药物 的潜力，较之小分子化合物， 其靶向性 和安全性或更具优势。该发现为MASLD提供了一个此前“未被关注”的、可能更安全的新型药物靶点。
该研究由四川大学华西医院高原医学中心邓成教授与南京师范大学生命科学学院来 珊珊 副教授团队合作完成，南京师范大学博士研究生李宗熹为第一作者，硕士研究生宋静悦、马凯丽为共同第一作者，邓成教授和来 珊珊 副教授为共同通讯作者。
原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.77451
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