层层皆机器，处处皆认知：生物学机器隐喻新解
Machines all the way up and cognition all the way down: Updating the machine metaphor in biology
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1084952126000029?via%3Dihub
摘要
细胞与发育生物学（CDB）提供了大量关于集体适应性可塑性的显著实例，即细胞协同运作以实现大规模的形式与功能。尽管在理解上仍存在空白，但人们通常假定，主导分子与细胞生物学的机器隐喻，能够从分子层面向上解释所有涉及的适应性复杂性。然而，在具有目标导向的意向性主体的情况下，活体组织具有似乎不同于机器的认知特性。那么，认知与细胞与发育生物学之间的关系是什么？机器隐喻能否容纳这种关系？“普通”类机器物质与有意识主体之间的关系，往往被朴素地对待，仿佛：（a）存在一个复杂性阈值，在此之上才可能有记忆、学习、问题解决和智能，而在此之下则不存在这类事物；（b）这一假定的阈值远超出日常细胞与发育生物学的研究范围；（c）对机制（如细胞信号、形态发生素和信号通路）的识别，就确认了认知的不存在，仿佛机制与“真正的认知”是相互排斥的。在本文中，我们主张，事实上，细胞与发育生物学是唯一能够在不采取这种例外论和二元论立场的情况下，使生物物质的认知得以自然化的学科；而要做到这一点，需要一种多尺度的方法，这种方法同时也能在相反方向上提供跨学科的洞见。具体而言，刻画一个连续的认知能力谱系（不依赖天真的阈值）并识别其机制（但不因此而消解认知），能够照亮我们对细胞与发育生物学中非凡的集体适应性可塑性理解中的空白。
关键词：发育 胚胎发生 形态发生 机器 计算
1. 引言
1.1. 关键知识与能力空白
过去半个世纪，分子生物学和生物化学取得了巨大进展。然而，根本性的问题和能力空白依然存在。虽然我们知道基因组为生长和形态的控制提供了关键信息，但我们仍然无法仅从基因组数据预测解剖结构、生理功能或行为（除非通过与我们已经了解其特性的系统进行比较）。生物化学规则与所需的器官级和系统级结果之间的鸿沟，是迈向再生医学迫切需求的最关键限制步骤。如果我们能理解如何将解剖学目标“传达”给细胞群，使其构建出所需的健康结构，那么出生缺陷、创伤性损伤、癌症、衰老和退行性疾病的影响都将大大降低[2,3]。虽然我们非常擅长操控生命的硬件（基因编辑、通路重编程、蛋白质工程等），但我们距离对大规模形态和功能所需的控制仍然非常遥远。
这些能力空白是细胞与发育生物学中基本开放性问题的结果。细胞行为背后的机械分子事件如何扩展为能够自我组装成生物体的系统，并在多个组织和时间尺度上（从组织和器官形态发生到生物体形态和适应性行为）表现出显著的集体适应性可塑性？
从生物分子开始的“自下而上”方法，似乎与光谱的另一端遥不可及——在那一端，某些生物体表现出包括记忆、学习、适应性问题解决、智能和能动性（直观上，即“按自身意愿”或“为自身目的”而行动的能力[4,5]）在内的认知能力。这使人倾向于宣称认知是别人的问题——超出细胞与发育生物学的研究范围。一种天真的概念性分离——“普通”的类机器生物物质与“特殊”的有意识物质——加剧了这一问题。虽然人们普遍接受某些特殊生物体“真正”拥有认知能力，但通常假定这种能力只可能存在于某个复杂性阈值的右侧（例如，涉及足够复杂的神经元和大脑），而低于该阈值则根本不存在[6-8]。此外，有时人们想当然地认为，找到一种机制（例如，“那只是生物电模式、基因调控反馈、细胞信号相互作用、形态发生素梯度的结果等等”）就确认了认知的不存在，仿佛“真正”的认知与机械论解释是相互排斥的。虽然这种态度可能出于驱除机器中“幽灵”的意图，但我们认为它实际上适得其反；它招致了一种二元论，仿佛真正的认知是一种特殊的存在状态，与这些“普通”机制相互排斥，而是依赖于某种特定机制（例如，神经元中的电活动），并具有只有这些机制才能拥有的心智属性。我们认为，认知不是全有或全无的，而是可以在行为能力连续谱中按程度存在。此外，我们认为没有先验理由断言神经元和大脑中的特定机制在产生这些能力方面是独一无二的。我们认为，认知的一般原则在生命系统中并不罕见，而是普遍存在的。这并不是要将该术语的意义琐碎化——也不是将所有区别抛入泛心论的深渊。完全可以在承认所有生命都处于认知光谱上的同时，也承认某些系统表现出比其它系统更深或更复杂的认知能力，这两者并不矛盾。有趣的问题在于，什么样的机制原理足以产生什么样的认知能力，以及哪些系统实现了这些原理？只有固守认知与非认知的二元区分，以及对“真正”认知与“仅仅”机制的二元论暗示，才会陷入泛心论的问题；我们的方向恰恰相反。
认知不是别人的问题。将认知自然化，需要细胞与发育生物学在不借助天真阈值的情况下，追踪能力从化学到复杂行为的扩展过程。细胞与发育生物学是唯一涉及生物系统相关组织尺度的学科，从分子通路到细胞和组织，再到整个生物体。我们提出一种多层次的认知方法，使得并非只有一个阈值将真正的认知与纯粹的机器分开，而是在许多不同时间和组织尺度上，都有生物过程在实施认知功能。自然地，与单个细胞相关的适应性可塑性（在三维空间中寻找自身位置和导航、整合来自环境的多种信号、随时间分化其表型、与邻居通信、并以情境敏感的方式调控其内部和外部行为）将与具有大脑的多细胞生物体相关的适应性可塑性在尺度上（即使不是在种类上）大不相同。但我们并不认为细胞实施的是“伪”认知，而具有神经元和大脑的生物体实施的是“真正”的认知[9]；相反，我们提出，一个层次协调其下一层现有能力、从而使新能力可用于上一层的方式，在所有层次上可能具有相似的原理。更高层次具有更深的认知能力，是因为它们下方有更多的层次，而不是因为它们做了其它层次无法做到的独特之事。
这种多尺度视角的雄心不仅在于将认知自然化，还在于弥合上述知识和能力空白：利用控制论和其它行为科学的工具，从进化和生物工程角度丰富发育生物学[10-14]。我们假设，一种多尺度的认知概念——将认知原理一直向下延伸至最低组织尺度²，并将其与机器类原理向上统一——将有助于我们更好地理解细胞行为和生物体发育所展现出的非凡集体适应性可塑性。现有的机器和基因程序概念，仅仅是抵达涌现的吸引子状态，并不足以在低层（分子）机制与高层（生物体）形态和功能的适应性可塑性之间建立充分的解释性联系；我们认为，多层次的认知模型可以为生物医学和生物工程的下一轮飞跃提供一个更好且亟需的概念框架。
1.2. 当前概念格局：机械论 vs. 有机论
什么样的概念工具适合深入理解细胞与发育生物学？该领域的思考一直由两个学派之间的争论主导。主流范式是机械论：生命即机器[15–19]。它关注生物化学组分相互作用的已知规则，试图通过各种机器和计算隐喻来解释和控制更大尺度的现象[20]。机器隐喻将系统视为遵循机械性局部规则的“ dumb ”（无智能）部件。
动力系统视角是机器范式的延伸，它将一致的形态学形式解释为解剖过程的吸引子。虽然结果被认为是给定初始条件、组分及其低层相互作用后基本上不可避免的，但这一视角确实允许“令人惊讶的结果”在更高组织层次涌现的可能性[21–23]。它也为环境扰动或组分变异提供了一定的鲁棒性，使得更高层次的结构将其组成部分组织成一致的结果。如果设想发育沿着一条大致可预测的轨迹朝向预设的形态学设定点前进，那么这一视角非常有用。但当我们更一般地考察发育过程的行为时，例如在非寻常和人工情境中，我们可以观察到并非如此直接的适应性可塑性层次。这反过来也改变了我们对“正常”细胞与发育生物学过程的看法。诚然，发育过程是动力系统，稳定的形态表型可以被设想为涌现的吸引子状态。但这种描述本身并不能直接解释当系统行为以情境敏感的方式改变涌现目标的设定点时，所展现出的多层适应性可塑性（下文将讨论示例）。有机论者认为，这种范式对生命科学来说严重不足，因为它们没有在自下而上的过程与目标驱动主体的明显自上而下方面之间建立适当的联系[10,24–28]。
计算主义视角为简单的机器隐喻增加了大量解释力[29–33]。计算机科学不仅处理了、而且有效利用了多尺度方法来解决系统功能问题。在计算机工程中，学生们可以流畅地（自下而上）从基尔霍夫定律的物理（电压、电流和电阻之间的关系）到构建逻辑门（理性推理的基本要素），最终构建出可重编程的机器——这些机器既遵守物理定律，同时又（自上而下）受算法引导——即独立于基质的构造，在最实际的意义上引导电子在电路中运动。计算机科学为我们提供了对理解生物学极为重要的概念：软件作为某些材料的可重编程性、抽象层次、模块化和自上而下的控制。计算机工程师既认真对待其硬件背后的物理，也认真对待信息模式和软件的因果效力。难怪这一组隐喻——更广泛的机器和具体的计算主义——在当前一代生命科学中如此流行，尤其是包括合成生物学和生物工程在内。计算概念空间有力地捍卫了这样一种观点：机器可以拥有抽象的、自上而下的、可多重实现的目标，这些目标可以与环境交互以自上而下的方式设定和重置，使得其在低层硬件中如何实现的底层细节是灵活的，因此不能由自下而上的因果解释来完全说明（参见https://osf.io/preprints/osf/jwhr7.v2以获取细胞与发育生物学中类似概念的进一步讨论和示例）。
然而，一些有机论思想家指出，当今的机器（包括计算机）与生命世界中所见的灵活性、可塑性和适应性之间存在鸿沟[34–43]。他们抵制生命的机械化[38,44]，认为足以创造工程制品的概念隐喻并不适合或不足以捕捉生物体的独特之处。生物的进化、生理和行为往往被认为需要完全不同于纯粹机器（包括计算机）的思维方式。他们认为分子生物学和合成生物学的进展不仅不足，而且是偏离深入理解生命的歧路。我们同意计算主义是不够的。遵循他人算法（自上而下）的“ dumb ”部件，并不比遵循局部机械规则（自下而上）的“ dumb ”部件更接近生命的适应性可塑性。而仅仅（如果真的存在的话）在最高层次出现的智能，不足以涵盖生命在所有组织层次的适应性可塑性。
计算主义的一个弱点是它看起来相当不自然：计算机器——即使会学习——也是由人类设计者为了进行计算（包括学习）的目的而建造的。相比之下，认知主义强调系统中存在一个层次，它不仅仅是遵循规则（自下而上），或被编程为以特定方式行为（自上而下），而是功能性地表征关于世界的信念和记忆，并拥有属于系统自身的偏好和目标。与计算主义不同，认知主义提醒我们，一种行为并不需要编程者（无论是人类、作用于基因“程序”的自然选择，还是提供训练反馈的教师）。通过承认机器可以形成和恢复导致其行为的记忆、从经验中学习并获得自身目标，认知主义有效地将智能自然化了。
然而，我们认为认知主义仍然受限于两个隐含假设。第一，存在一个认知所需的临界复杂性水平（或某种程度的智能 sophistication），低于该水平则根本没有认知——仿佛认知在某些情况下被“开启”，而在其它情况下完全不存在。第二，自然选择是组织这种复杂性以产生这些行为的唯一机制。我们认为这是不够的。问题的关键在于，它保留了“真正”认知与以某种方式支撑它的“ dumb ”部件之间的二元论。它助长了这样一种观念：生命（在进化上或发育上）始于完全缺乏认知能力的“ dumb ”机器部件，而在某个时刻，开关被打开，然后它变成了一个真正的认知实体，随后便可以以先前完全不适用的方式，控制其组成部件之间的行为和事件。它还助长了关于任何特定系统“真的只是机械的”还是“实际上是认知的”（在某种意义上“像我们一样”）的争论。我们认为这种二分思维不足以应对我们所见到的生命谱系，不足以理解其起源，也不足以在生物工程和再生医学中与其交互。而且，即使在我们都同意认知相关的案例中（如我们自身），它也无法解释具有目标和意图的主体与其构成的机械基质之间的因果关系。例如，它无法解决关于某个组件（如分子通路、基因或形态发生素）是某事的“真正原因”还是仅仅作为认知主体为其目的而使用的“工具”这一分歧[45]。难怪机械论者宁愿完全避开认知和能动性这类概念（见[46]中的讨论）。
1.3. 我们的方法概述：多尺度认知
我们的方法建立在该领域重要思考的基础上，试图发展一种专注于生物学和计算的综合视角，最终形成多尺度认知观。在所有此类努力中，明确哲学立场至关重要。我们处理问题的视角基于：（a）自然主义和反神秘主义（不诉诸于不可理解的神秘事物）；（b）对解释的宽泛理解（解释某事物并不会剥夺其宏伟性）；（c）不赋予任何层次的特权因果地位（好的解释并不总是出现在最低层次）；（d）多元主义（多计算视角，即一切都是从某个观察者的角度来规定的，因此形式系统与生物学之间可以有多种正确的映射）；（e）操作主义（形式分析发现的不是某物“真正是什么”，而是良好的交互协议）；以及（f）实用主义（观点的实用性取决于其推动新研究项目和促进新能力发现的能力，而非对哲学范畴的效忠，无论古今）。实用主义将能动性的任意归因（被视为哲学或语言偏好）与我们提出的主张区分开来：即应用认知和行为科学领域的工具和概念，只有当且仅当它们能够带来新科学、发现其他方法无法预测的事物时，才被认为是适当的。换言之，当且仅当稳态（闭环）框架为该系统提供更好的解释能力、控制力和进一步发现时，该系统才具有“目标”；系统在多大程度上利用可检测且可处理的导航策略（如延迟满足）来绕过其与目标之间的障碍，并能处理从未见过的新情境，就在多大程度上进行了问题解决。依此类推。这并不是说某个特定视角仅仅因为率先做出了新发现，就成为唯一可能的真理，或者它对解释该发现是必不可少的；只是说它是有用的。这也不排除用其他现有视角对所发现进行事后的合理化解释：现象被识别后，总可以采取还原论的立场，认为它是由底层机制引起的[47-49]。这并没有错，但未能抓住要点。
什么是隐喻？朴素实在论断言存在“真实”的事物，如生物分子通路，以及“仅仅是隐喻性的言说方式”，如细胞拥有记忆或目标。我们认为这种区分并非如此泾渭分明。实验并不证明概念在本体论上是真实的；它们表明一种思维方式是否有用[50]。科学哲学的悠久历史，以及亚原子物理学的进展，都表明我们应该警惕将任何形式模型——无论其对我们中观尺度的视角多么讨喜——人为地提升到超越“有用”的地位[51]。重要的是这些思维方式所启用的工具以及它们所消解的人为障碍。我们寻求跨领域统一现象，以揭示不同系统和过程背后的紧凑动力学，从而带来此前无法企及的新能力（例如，在生物工程和再生医学方面）。
最后，我们重申，识别机制并不意味着解释掉我们感兴趣的现象。事实上，“认知层层向下”在任何意义上都与“机制层层向上”不相冲突，而且必须与之统一。
1.4. 通过多尺度视角将认知自然化
我们使用“认知”一词，并非指一种特殊的存在状态，而是一组行为能力的集合，这些能力可以通过控制论、控制理论和行为科学中的严谨工具加以处理。这些能力包括过去状态的存储和回忆（记忆）、行为的改进或泛化（学习）以及适应性问题解决（智能）。所有这些能力都可以按程度存在[52]；例如，记忆并不需要能够回想起上次见到老朋友的情景，智能也并不需要能够下棋。认知能力同样不要求理解能力；解决问题可以不同于构思问题，也不同于意识到自己正在解决问题的元认知，或对自己解决了问题感到高兴。然而，尽管所有物理系统都（粗略地）在做物理定律迫使它们做的事，但有些系统比其它系统具有不同的认知能力，例如不同维度和时间尺度的记忆能力、不同种类的学习（如习惯化、条件化或联想学习），以及不同水平的智能（如从直接在现实世界中试错，到多层次的抽象、推理和元认知）[53]。但认知的意义确实不仅仅是落入给定的吸引子状态。例如，重要的是要纳入这样一个观念：系统的行为可以随着时间推移因过往经验而改变（可塑性），而不仅仅是每次都做同样的事情（即使它是涌现的，并且对小扰动具有鲁棒性）。当然，如果这种改变并非完全随机，那就意味着存在更深层的不变项；即虽然行为改变了，但行为改变的方式保持不变（例如表型不同，但反应规范相同）。但这种适应性可塑性可以存在于许多组织层次和时间尺度上——进入更抽象的行为空间，并进一步远离（更间接地关联于）其背后的机械基质。
我们将在后续章节中给出更多例子，但现在先讨论一个，以让大家对我们所谈的内容有所感知。考虑一种形态结构，它发育出与其身体位置通常设定点相关的大尺度特征（例如尾巴）。为了稳健地产生这些特征，已经需要大量的微观尺度调整来应对环境扰动、内部组分变异和失效。这利用了单个细胞的可塑性行为来找到其“正确”位置，整合多种情境线索（如形态发生素梯度、生物电模式），并根据局部相互作用和彼此间的对称破缺动力学来分化其细胞表型。通常，在这种默认情境下，这似乎是不可避免的——一旦启动，它只是通过一条由局部规则决定的可重复轨迹，落入其预设的形态吸引子。当然，我们知道其它初始条件会导致其它终点，如肢体——但我们仍倾向于保留这样的观念，即在每种情况下，机械原因都以可预测的方式通过中间状态的可重复进程级联传递，并最终到达由那些初始条件启动的终点。然而，当我们考虑这些默认条件之外发生的情况时，这种基于吸引子的简单解释就不够了。当尾巴被移植到躯干侧面不同的身体位置时，即使其尾巴特征已经发育良好，微观行为也会改变方向[54,55]。它们仍然整合多种情境线索，并根据局部对称破缺通信来分化其细胞表型，但它们改变了行进方向。它们撤销了已经构建的尾巴特征，并重新配置自身以朝向带指趾的肢体发育。虽然尾巴的设定点和肢体的设定点各自并非新奇之物，但从一个切换到另一个的能力，产生了一条此前从未使用过的发育轨迹，并且涉及已经建立的多个组织层次的可塑性重构。从一个非常不同的起点达到这个备选设定点，揭示了正常的形态结构并不仅仅是固定景观中的稳定状态——它们是处于潜在激进可塑性适应状态的系统，能够根据需要“即时”协调和重新协调其组成部分，即使这涉及从未产生过的发育轨迹。注意，这种转变（例如尾尖细胞生成手指）并非在任何局部损伤的情况下发生——局部分子事件受控于并仅在相对于大尺度（全身）解剖设定点减少误差的情境中才有意义。
当然，任何可塑性都会有局限性和约束条件，这也就是另一种说法，即存在更深层的不变项，也就是另一种说法，即它具有某种（非随机）的机械基础。但重要的是要认识到存在许多不同的组织层次，每个层次都协调着其下各层的能力，并为其上各层提供新的可供性。也许可以将此描述为吸引子景观中变化的状态，以及“元吸引子”景观中变化的吸引子，依此类推，但我们需要一种比事后描述更深入的理解。这正是多尺度认知主义旨在提供的——通过认识记忆（基于过去条件改变设定点）、学习（轨迹效率的适应性变化）和问题解决（寻找适合在当前条件下实现适应性表型的新轨迹）。我们建议，生物组织的每一层都构成了自下而上和自上而下相互作用的交织，分别实现所需的信息整合和协调行动。对于任何一个组织层次来说，这可能并不特别引人注目。但以这种方式连接多个层次的生物系统具有更深的“认知深度”（见讨论）。
认识到细胞与发育生物学中这种激进的集体可塑性的坏消息是，对被动物质非常有效的自下而上的工程策略在活体组织中将行不通。因此，微观管理细胞和组织是一项不可能的任务（不仅仅是复杂）。好消息是，它们已经具有可利用和可扩展的能力，我们或许能够重新利用生命多尺度能力架构背后的共同创造策略。这反过来又使再生医学和生物工程看起来大不相同。我们勾勒了一个研究方向，它不仅消解了机械论/有机论之争，而且提出了远超传统机器隐喻的新研究机会。由此，一个综合的、极具实用性的概念工具集应运而生，为细胞与发育生物学及其它领域的令人振奋的发现路线图提供了支撑。
2. 能动性与生命的 multiscale cognition
细胞与发育生物学研究分子介质中某些模式的行为：不仅是涌现的复杂性和不可预测性，还包括根据需要以新颖和创造性的方式可靠地导航形态空间和行为空间，以满足特定的适应性目的。在细胞行为和形态发生中，我们首次遇到了“错误”的概念；化学不会犯错，但细胞可能误判[56]，胚胎发育、再生或癌症抑制当然可能犯错[57]（这是畸形学的研究主题）。由细胞组成的多细胞结构的自组装，提供了一个集体适应性可塑性的例子，其中各组分在物理和功能上朝向特定结果对齐（这就是为什么我们检测到的是“一个胚胎”，而非数百万个单独细胞）。
这一过程需要并实现了若干关键特征，使其与常规工程中的被动材料显著区分开来。首先，材料本身在多个层次上具有多种能力。细胞在引导其行为[58,59]和学习[60,61]时，整合并处理广泛的多模态刺激。它们内部的分子网络提供了至少六种不同类型的学习，包括巴甫洛夫条件化[62-64]。其次，它在多个不同的状态空间中运作，导航可能的基因表达、生理状态和解剖构型（解剖形态空间）的空间。这在活体材料中发生在多个组织层次上。我们所说的能动性，是指各组成部分的能力在更大层次上被利用和整合，朝向对部分本身无意义的目标，通过将部分的能量景观弯曲朝向这些集体结果[65]。
2.1. 有机活动的指向性：细胞集体的控制论特性
细胞与发育生物学最明显的特征就是构建身体的能力；即可靠地导航解剖形态空间，始终如一地从单个受精卵发育到复杂的物种特异性目标形态。这不仅仅是胚胎现象——有些动物在缺失结构时能够再生复杂结构，如美西钝口螈可以再生眼睛、下颌、四肢、卵巢和其它结构[66]。但再生并非次要问题。事实上，所有多细胞生物的胚胎发生都可以被理解为最极端的再生修复形式：从一个细胞重建整个身体。然而，除了成体再生和调节性胚胎发生的正常过程（图1A）之外，我们还发现诸如变态发育（例如毛虫重塑为蝴蝶）等现象，其中身体构建并非从零开始。这些多样例子的共同点是一种模式稳态：集体通过组织各组成部分来实现可靠结果的能力。
应当注意，无论是最终形状，还是恢复该形状的能力程度，目前都无法从生物体的完整遗传信息中推导出来。我们可以根据与其它已知形态和再生能力的物种的系统发育相似性进行猜测，但蛋白质序列和DNA调控元件目前尚无法映射到关于一个生命系统将如何精确导航形态空间的信息。这很大程度上是因为形态并非源于一个完全由一组刚性分子定义步骤机械展开的硬连线过程——这种开环模型无法预测或利用细胞群以情境敏感方式遍历解剖可能性空间并纠正与正确目标形态偏差的能力。基因编码的硬件只讲述了部分故事；形态发生、修复和癌症抑制的动力学源自生理软件（情境敏感、可重编程的反馈）所实现的闭环控制。
一只美西钝口螈的肢体（图1B）可以沿近远轴任意位置截断，并再生出原始肢体的完美副本。一旦系统偏离其在形态空间中的正常位置，细胞便立即离开先前静止状态，在代谢、迁移和生长/增殖行为中变得活跃。它们的协调行为迅速减小当前状态与设定点之间的差值（一个实现误差最小化循环的稳态过程）。一个关键方面是，参与肢体再生的细胞集体在正确的两栖动物肢体恢复时停止（即，解剖空间中的位置已恢复）。这需要跨肢体的分布式多细胞通信和信息整合，以识别何时达到目标形态，从而以协调方式停止集体生长并返回静止状态。调节性发育也说明了类似的过程：被切割成几部分的胚胎产生双胞胎和三胞胎，而非半身胚胎，进一步揭示了胚胎发生与再生之间的根本相似性。
另一个例子是变态发育过程中的重塑过程，它将两栖动物幼虫转变为成体（图1C）。非洲爪蟾的蝌蚪必须重新排列其面部以变成青蛙——所有颅面结构都必须移动。这曾被认为是一个硬连线过程——如果每个器官按正确的方向移动正确的量，正常的蝌蚪就会变成正常的青蛙。然而，当通过制造“毕加索蝌蚪”（口、眼、鼻孔和其它结构被打乱）来测试这一过程的可塑性时，结果产生了基本正常的青蛙[67]。该系统展示了从异常位置出发、经历新的运动路径以实现正确最终构型的能力。
更令人印象深刻的调整局部分子和细胞行为以实现给定大尺度目标形态的例子，见于如前所述的人为移动整个附肢（图1D），或改变细胞大小（图1E）的情形。所有这些现象所展示的，并非一套机械预定的死记硬背步骤，而是解剖稳态的情境敏感反馈，它检测并纠正错误。这些例子引出了两个明显的问题：形态发生与许多生物在三维空间行为中观察到的常规问题解决能力之间，在机制和算法上有何相似之处；以及这些系统如何存储、重置或调整设定点（即减少误差所朝向的模式——一旦达到该状态，进一步的生长和重塑便会停止）。
2.2. 形态发生的集体智能
我们认为，解剖问题解决与常规智能之间的相似性相当强。智能的一个定义[68]是以不同方式实现同一目标的某种程度的能力。詹姆斯的定义之所以有趣，是因为它不要求对目标寻求过程的意识（即它适用于最小主动系统，而不仅仅是大脑意识），也不依赖于神经系统作为基质。事实上，其控制论性质使其高度适用于各种问题空间。我们可以将目标定义为细胞系统尽管受到扰动仍朝向其工作的设定点，而细胞群是一种集体智能，其中各组成部分在功能上（且通常在物理上，如平面细胞极性中发生的那样）相对于它们作为群体所追求的目标设定点而对齐。
如前所述，在吸引子景观中沿轨迹运动的动力系统与具有目标的主体之间的区别可以被解释为程度上的差异。例如，考虑一堆死蜜蜂与处于平衡状态的活蜂群之间的区别。即使是前者也是一个吸引子，允许多种可能的轨迹达到类似的低能静止状态。但后者是一个多层吸引子——一个具有子系统的系统（单个蜜蜂），每个子系统相对于其局部变量和个体需求都有其自然的吸引子状态。当蜂群例如转换为搬迁行为时，集体的吸引子被改变，而各部分相同的稳态行为被协调到不同的终点。同样，形态吸引子（例如每只蜜蜂内部）由细胞吸引子构建并依赖于细胞吸引子，而细胞吸引子又由分子和基因调控吸引子构建并依赖于它们。虽然基于吸引子的描述是可能的，但生物系统的嵌套多尺度性质所具有的能力，在简单、固定的吸引子景观中并不明显。这为詹姆斯“目标导向”的定义赋予了更深的意涵，同时使其保持机械论基础。
这种多尺度的行为框架要求我们愿意将系统变量划分为普通状态变量和参数（控制这些变量的动力学），尽管这些参数并非固定不变，而是也会变化（通常是在较长时间尺度上）[65]。
没有这种划分，就不可能有一个系统改变其行为（只能是一个有行为的系统），相应地，行为与学习之间就没有区别，⁴ 重置设定点的概念也无法理解（因为它要么是固定的，要么不是）。简而言之，一个系统的行为由其结构决定——但在生物系统中，这种结构很少是恒定的，它们本身也有行为。对一个组织层次而言是“结构”的东西，支配其相互作用和吸引子状态，对另一个层次而言却是变量。正是这种多时间尺度的变化——行为影响结构，结构影响行为——是生命在多个组织层次上的显著特征，也对简单化的机器隐喻提出了挑战。
与神经科学的相似性非常强（如下文所见），主要在于我们本身也是一个由大量神经元（和其它细胞）组成的集体智能，它实现目标寻求行为，揭示出我们不仅仅是各部分的总和。人脑所实现的记忆、目标和偏好不属于任何单个神经元，而再生过程则构建并重建两栖动物肢体上正确数量的手指，尽管没有单个细胞知道手指是什么或多少根是合适的。大脑可以抵御障碍以维护一个目标，细胞集体也可以抵御偏差以维护一个功能设定点——即使在其它情境下，该设定点可以被改变，所有这些防御措施也被重新用于不同方向。
因此，我们将形态发生框定为：在明确的解剖形态空间中，一个集体智能朝向特定目标形态导航的行为。重要的是，这种导航能力远不止于可靠性（胚胎发生的高精度），甚至超越面对手术损伤时重建相同结构的能力。以下若干例子说明了智能系统的不同方面，超越了已讨论的目标寻求稳态和稳态循环回路。
一个可重写的、非遗传记忆的例子涉及涡虫再生（图2A-B）。被切成碎片的涡虫能够可靠地再生出具有1个头和1个尾的正常身体。然而，这需要长距离通信，因为伤口的解剖命运无法在局部决定（因为单次切割两侧的产生头和尾的细胞在分割前是具有相同位置信息的邻居）。这种通信使新生组织能够决定构建何种器官，由间隙连接（GJ）通信介导[69]。在短暂阻断间隙连接后，碎片形成双头形态，并在后续再生轮次中持续存在，无需任何额外处理。向双头形态的转变是永久性的（但可逆转），不需要基因组改变。新模式被生化地存储（见下节），并具有记忆的所有属性：稳定但可重写，且能在相同硬件上运行多种不同的模式程序。
有趣的是，这一模型系统还提供了实施反事实（存储不表征当前时刻发生之事、而是表征未来活动设定点的模式）的例子。被诱导具有独特“隐秘”生物电模式的涡虫具有正常解剖结构和正常的前后标记基因表达[70]，但如果将来被切割，则会再生为单头或双头。换言之，涡虫身体可以存储关于一个正确涡虫应呈现何种样貌的多种表征之一，这些表征保持潜伏状态，直到被召回以引导再生。认知的一个关键方面——容纳反事实状态的能力——在大脑中和在神经元网络的祖先——细胞集体中由类似机制（生物电回路）实现，这很可能并非巧合。
哺乳动物中存在一个关于生长和形态的非遗传记忆的显著例子：鹿角再生表现出营养记忆（图2C）。在某些鹿种中，对分支结构的损伤会在次年生长期间诱导在同一特定位置长出异位新枝[71]。这一现象需要感知非常大三维结构内损伤的位置，将该信息在剩余体细胞中存储数月，并在下一季节利用它引导骨骼/神经/血管在正确位置进行异位生长。用分子通路或基因调控回路来解释这种能力如何编码极具挑战性；分子事件无疑是实现所观察到的骨生长所必需的，但关于为什么特定区域会产生异位新枝的洞察并不包含在局部BMP水平中，而是包含在与数月前事件的功能连接中。
要点不在于涡虫形态发生记忆和遗传的奇特性质，也不在于鹿角再生本身。这些例子表明，形态设定点的持久可遗传改变以及在不进行遗传修饰的情况下重置这些设定点是可能的。这证明了那种普遍假设——即形态记忆只能保存在基因中（或从分子层次自下而上构建），因此必须源于该层次的变异和选择——是错误的。
另一种认知能力是细胞集体的创造性问题解决。按操作定义，这是指利用可用资源以新颖方式解决新问题的能力。一个显著例子是蝾螈肾小管形成（图1E）。正常情况下，小细胞间的细胞-细胞通信被用于构建具有管腔的管道。然而，可以创造出多倍体蝾螈，其中细胞变得非常大。最终的蝾螈体型正常，因为细胞材料不仅适应了每个基因的异常数量，而且通过使用更少的细胞来适应细胞的异常大小，以达到相同的解剖目标状态[72,73]。最引人注目的方面见于高拷贝数多倍体动物，其中仅一个巨大细胞围绕自身弯曲，形成一个具有相同原始大小管腔的管道。在这里，细胞骨架弯曲——一种完全不同的分子机制——被部署以达到其设定点。这就是集体智能在形态空间中进行创造性问题解决的样子——以情境敏感方式利用基因提供的可供性，通过不同手段实现相同目标，不仅环境以不可预见的方式变化，系统自身的组成部分也在变化。其它例子包括移植到蝌蚪尾巴上的即刻功能性眼睛，使动物无需与大脑连接即可看见[74]，以及在面对新型毒素时为实现形态发生而产生的特异性转录反应[75]。这是对新应激源的语境适应性反应，而非预先通过选择固化的“罐头”式构建。
形态发生即时重组最极端的例子，是系统不仅能在扰动下达到其默认的目标形态，而且能达到该空间中新颖的吸引子。例如，许多植物的细胞通常非常可靠地构建出扁平、绿色的叶片，但可以被寄生虫的信号“劫持”，转而诱导构建出显著的尖刺状球状结构——虫瘿（图2D）。这是一个如果没有这种非人类生物工程师所提供的功能数据，我们永远无法猜测的结果。它利用了复杂下游形态发生级联的触发因素，而非微观管理：一个简单的、低信息含量的刺激，依赖于目标材料实施细节的能力（认知行为系统的一个关键属性）。
在所有这些案例中，大尺度的解剖形态是在多细胞场的情境中设定的，该场必须建立边界，在边界内构建特定形态。实施某种模式的亚单位尺度可以变化——从发育（以及多细胞性的进化）开始时的一个单个细胞，增长到涵盖非常大的结构。将单个细胞行为协调朝向大尺度解剖结果的瓦解，即我们所知的癌症（图2E-G）。因此，细胞间生物物理网络的规则有两个主要组成部分：设定动态追求的目标设定点的大小（从单个细胞的微小代谢设定点到生物体水平的解剖模式）；以及在适当尺度上存储特定设定点——与下层能力交互并为上层提供新的可供性。
另一种替代通过外部信号诱导新形态发生行为的方式，是通过解除天然指导信号的束缚来达到新颖的解剖结果。当从蛙胚胎中解放出来时（图3A-C）——在胚胎中其它细胞决定它们作为机体被动外屏障的命运——上皮细胞自组装成一个自运动的原生生物体，展现出数种行为（包括运动学自我复制），并修改了数百个基因的表达，使其能够以胚胎不会的方式响应刺激，如声音[76]。同样，从气管中解放出来的成人人类上皮细胞形成“人类机器人”（Anthrobots）（图3D-F）——自运动结构，差异表达超过9000个基因（占基因组的一半），呈现出数种具有不同行为的离散形态类型，并能够修复神经组织中的伤口[77]。它们看起来不像人类发育的任何阶段，并且在表观遗传上比其来源细胞更年轻[78]。所有这些都在没有合成生物学回路、基因组编辑、支架或纳米材料的情况下发生，揭示了基因正常的细胞在默认路径不可用时，构建新的、适应性的、连贯的形态、行为和转录结果的能力。这些例子表明，不仅是生命材料的形态形状是可塑的、环境敏感的、可重写的，并且在多代中可靠地可重建，而且复杂的全新行为也是如此。
2.3. 发育信息的生物电层
形态稳态的一些最有趣的方面是由生物电网络驱动的[79-87]。所有细胞，不仅是神经元，都表达离子通道以动态设定静息电位，而且大多数细胞都具有间隙连接——电化学突触[88]，使电压状态能够通过复杂的反馈回路在网络中传播（图4）。因此，几乎所有组织都形成一种可兴奋介质（尽管比神经网络慢），能够维持生物电模式，而这些模式可以调控细胞行为（增殖、迁移、分化、基因表达）和形态发生[89-95]。这些生物电状态通过调控形态发生素的分布、干细胞的行为[86,97]以及细胞解释其它信号（如Hedgehog梯度[87,98]）的方式，参与控制器官的大小和位置[96]。
形态发生控制的生物电层实现了形态认知的几个关键方面[84,86,94,98]。首先，它充当记忆介质，即存储可重写的设定点，形态发生误差最小化循环围绕这些设定点运作，指导后续的基因表达和形态发生[99]。其次，它提供了认知系统中普遍存在的那种自上而下的模块化控制：简单的刺激可以启动非常复杂的行为级联，以至于简单的电压状态可以启动非常复杂的器官和附肢的形成。第三，它实现了一个生理软件层，提供了与基因编码硬件的显著独立性。例如，通过改变生物电模式中存储的信息，而不改变基因组，涡虫可以被制成永久双头[69]，由KRAS和p53突变诱导的肿瘤可以被正常化[100]，由NOTCH突变诱导的出生缺陷可以被修复[101]，蠕虫片段可以生成适合其它物种的头部（和大脑）[102]。
当然，形态能力和神经能力的认知程度不同，它们共享的电学基础也不会使它们在某种分类意义上成为“真正的”认知。我们认为认知能力通常是独立于基质的或可多重实现的。但我们不认为形态认知和神经认知经常使用相同的通信“货币”是巧合。有脑动物中记忆、学习和问题解决的能力，是建立在多细胞发育和行为的其它层次中类似能力之上的。考虑到进化的连续性[103,104]，基于神经科学（一个专注于生物体认知行为的生物电控制的领域）的成功，生物电应该在更广泛的生物学中提供与生命和心智相关的丰富例子，这并不令人惊讶。然而，一般而言，重要的是介质在时间和空间上整合信息的适宜性。我们认为其它模式（生化、生物力学，甚至光学[105,106]）也将被证明支持类似的动力学。
2.4. 细胞层面之下：认知层层向下
上述例子说明了认知能力在解剖空间导航中的重要性。在从被动物质到复杂行为能力的自我调节能力谱系中（图5A），人们越来越认识到，即使是单个细胞也表现出学习、决策和各种空间（例如生理空间和转录空间[61,107-109]）的导航。甚至细胞层面也不是这些能力的起点——它们甚至出现在细胞内部的生化基质中（图5B-C）。基因调控网络模型——理解转录动力学的常用工具[110]——可以执行数种不同类型的学习，包括巴甫洛夫条件化。这揭示了生命材料包含一个多尺度能力架构，在每个组织层次都具有问题解决能力（图5D）。
这些性质可以通过因果涌现来量化——信息理论的一个新进展，它允许量化系统在多大程度上“大于其各部分之和”[111-113]。这种数学分析在认知科学中被用作一种标志，揭示在系统各个部分之上存在一个连贯的因果中心，例如严格区分神经元集合与容纳有意识心智的整合大脑（事实上，它在临床上被用于区分人脑中不同的意识状态[114]）。最近的分析表明，基因调控网络不仅表现出显著的因果涌现，而且在学习范式中受到刺激训练时，其整合度会增加[115]。
这些例子说明了认知机制在多个尺度和多种介质/基质中的普遍性[116,117]。这种反馈循环——整体学到其组成部分不知道（且无法知道[65]）的东西，并因此通过学习而成为更高度整合的主体——是生命能动材料的一个强大方面，并可能影响进化与智能之间的双向交互[118]。
3. 发展多尺度认知主义
计算主义提供了许多有助于理解生物系统的概念：软件/硬件分离、程序/数据二元性、多级抽象、基质独立性和抽象自上而下的原因/算法，以及学习和智能（见[119]中的进一步讨论）。其中许多概念在认知主义中都有类似物：例如心智/大脑、多级表征、作为原因的心智状态。然而，计算主义与我们可称之为单尺度（或自上而下）认知主义共有的一个弱点，是一种二元论思维——机器与“机器中的幽灵”（硬件与软件，身体与心智）。心身问题具有深厚的哲学基础，并在细胞与发育生物学内部导致了非常真实的分歧。这体现在当代关于能动性作为生物学原因的效力的争论中。例如，一些人认为能动性是区分生命与非生命的核心概念[37,120]，另一些人从哲学上[121,122]和生物学实例[123]来处理它，还有一些人用“表型的主动作用”[124]等概念来触及边缘。但另一些人则认为能动性并不比“活力”更有用。理解这一困难的一种方式是，如果自下而上的机械论视角没有错，并且它在分子层面占主导地位（因为分子当然不是能动性的），那么它在哪个层面停止？与此相关的是，在生物组织的哪个层次，能动性被“开启”？当它开启时，它怎么可能推翻先前识别的自下而上的原因？即使我们承认像我们这样的生物体具有能动性（也许是因为我们特化的神经机制），我们仍然无法确定我们体内某个中间组织层次（例如我们的细胞行为）所做之事，是因为其物理构成所迫，还是因为我们用心智意愿它这样做。只要能动性被限制在这些具有像我们一样大脑的生物体的稀有层次中，自下而上与自上而下原因之间明显的互斥性就仍未解决。
多尺度版本的认知主义旨在通过认识到不存在一个认知被“开启”（然后推翻自下而上机制）的单一尺度来缓解这一问题。相反，每个组织层次相对于前一层都是最小认知的——仅具有弱（浅层）认知能力，易于与机械论原理（如吸引子景观及其通过联想学习的修改，见下文讨论）相协调。但随着一层构建于另一层之上，在更高层次观察到的认知能力更为显著。这不是因为更高层次在做低层所没有的特殊之事，而只是因为更高层次在其下方有更多层次。我们认为生物认知并非由任何特殊的认知特异性机制提供，而是由某一因果层次与另一因果层次之间关系的性质所提供。
3.1. 认知的核心机制原理
究竟是什么机制提供了认知行为？这当然是一项持续的研究工作；目前尚无完全令人满意的答案。但在此我们推测，一些通用原理可能对多尺度认知的机制模型有用[发育与进化的集体智能]。这些主要是算法抽象，而非细胞与发育生物学所习惯的那种机制。我们认为这是适当的，因为这些原理至少部分地独立于基质。
第一个是我们可称之为分层因果结构的原理。我们常规应用于非生物系统的那种粗粒化，在生命系统中也一定程度适用（即低层细节往往在高层集体抵消，反之，高层情境往往仅对低层变量增加一个常数）。我们认为IIT（整合信息论）和因果涌现方面的相关工作[111-113,125,126]是表征这一点的可能框架之一。对于一般生命系统的认知能力而言，在任何单一层次可观察到的行为可能看似微不足道。但正是不同因果组织层次之间（向下和向上）联系的性质，对创造认知能力至关重要。
具体而言，第二个原理是生物组织的每一层都协调其下各组件的能力，并为其上各层提供新层次的能力。这不必复杂——它可以是在神经网络情境中熟悉的简单联想学习形式。学习的基本原理在非常弱的假设下可以惊人地强大。特别是，联结主义学习模型仅依赖于连接适当的非常简单的同质计算单元[118,127-129]。这可以在许多不同类型的生物基质中实现，从基因网络到蛋白质网络再到生态系统[118,130]。联结主义学习原理也可以非常强大，同时又非常自然和简单。尤其是赫布学习，仅仅是相关性的正反馈，可以在许多非神经和非生物系统中得到证明[128,130]。虽然简单，但这种学习足以形成联想记忆、泛化学习和适应性问题解决（无需编程者、教师或自然选择[118,131]）。这意味着分布式认知计算模型中熟悉的许多有用概念，可以自然地转移到与细胞与发育生物学相关的许多不同生物学层面。重要的是，一个层次的（慢变化）变量修改另一个层次（快变化）变量之间的关联或联系。这在我们逐级向上时减少了自由度（即进入更低维空间），并在向下时扩展了它们（进入更高维状态空间）。
这引出了第三个原理，即因果压缩与扩展。我们将其称为生物学“领结模型”，类比于自编码器/解码器模型（图6）。即，因果联系在一个组织层次与另一个层次之间来回移动时被压缩和扩展。这种形式的分层因果架构足以表征深层模型，其潜变量对应于状态空间或相空间的高层特征，并产生在非平凡意义上解决问题的多级动力学[65]。自由能原理和主动推理[132]是形式化潜在通用原理的主要候选框架，语义闭合[133]和其它框架[10,24,134-138]也是如此。
综上所述，我们认为这些是可能参与生物系统特有的多尺度自主性，以及实施认知行为所必需的信息整合和集体行动的那类原理。
4. 未来展望
我们在细胞与发育生物学中使用的概念框架非常重要。它们强烈地影响着实验设计以及基础生命科学、生物医学应用、生物工程和合成生物学的进展。机械论、计算主义、常规（单尺度）认知主义和多尺度认知主义视角各自开启了与生命系统在不同层次交互的特定方式，并促进或抑制了生物医学、工程学和伦理学的特定进步。我们认为，生命系统的认知能力在生命之树中并非罕见，在进化故事中也非后来者，而是生命从一开始就具有的定义性特征，在整个生物圈中无处不在。我们的目标应该是理解这些认知属性在不同介质中的起源和尺度化，并制定相应的规程来识别、预测其行为，并在不同问题空间中理性控制或与这些系统的行为协同工作。
未来理论工作的机会包括：探索并最终可能与认知科学中的强大范式相统一（如主动推理[139,140]）、主体间通信/合作/竞争博弈论[141-144]、进化理论[128,131,145]、物理学[146]、信息论[147]、计算机科学[148]和“有限计算”[35]。继续引入计算神经科学的强大概念，包括对分子安慰剂的理解[62,63,149]、感知控制理论，以及通过电化学网络对自我和世界的表征，可以与机器学习及网络可解释性的未来进展相融合。最终，这可能使我们能够在健康科学和工程的无数应用中，识别、沟通并与生命的能动材料进行功能性协作。未来的医学可能包括类似于认知行为疗法（如认知重构和暴露疗法）的技术[150-153]。未来进展的一个潜在限速步骤是，开发形式化方法来处理生物系统在各级尺度上对记忆的创造性解读（图6D-E'）。
实证工作的丰富机会包括：拓宽对分子通路和生理回路[154,155]以及整个种群和生态系统[131]的学习和问题解决能力的理解。操纵生物化学、生物电、生物力学和光学[156]界面与生命系统交互的新兴工具将以三种主要方式被利用：（a）通过操纵认知“胶水”动力学来重置系统的边界（这种方法在解决癌症方面已显示出前景）；（b）修改和重写特定模式记忆，以改变稳态动力学过程的设定点（旨在稳定治愈，而非持续的症狀管理）；（c）通过询问系统来利用身体自身的智慧（即细胞识别对新挑战有效反应的能力），以解决我们无法直接计算解决方案的问题。在所有这些情况下，AI工具很可能可以作为翻译接口，帮助患者和临床医生与组织和器官的非常规智能进行沟通，正如最近尝试与其他非人类心智所做的那样[157]。新兴的机器人科学家平台[158]必须从代谢和药物开发背景扩展，以帮助理解信息刺激以及多细胞、系统级的形态和功能。
除了容易识别的物质组分（如细胞和组织）外，驱动结果的能量和信息模式本身也必须成为干预和分析的目标。除了追踪基因和等位基因外，我们还必须追踪记忆模式、持续的生理状态和解剖吸引子。这些转录、代谢、生理和解剖形态空间的特征不仅代表了提供约束的其它空间的物理特性，也是生命所利用的可供性[159]。通过机器（或通过认知系统）运动的数据或信息模式会改变该系统——从癌细胞修改其微环境，到持久的思想重塑突触连接[160]。因此，神经和非神经组织的生理模式和认知内容本身就成为健康和疾病干预的目标，并可能是进化和发育秩序的可能驱动因素。
发展一种多尺度的、基质不变性的智能理论将在基础和应用的各个领域产生巨大影响。我们预见未来几十年将提供丰富的双向互动：细胞与发育生物学为理解非常规集体智能的尺度化提供了关键的新模型系统；同样，超越神经元的认知科学新兴工具也为基础细胞与发育生物学以及再生医学和生物工程中的应用提供了变革性框架。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1084952126000029?via%3Dihub
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