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全新降脂靶点步入临床
整理：易艾蓝
在2026年欧洲心脏病学会年会（ESC 2026）上，一场关于“降脂与动脉粥样硬化新靶点”的专场讨论引发了广泛关注。尽管低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的管理策略已趋成熟，但临床实践中，部分患者在接受标准降脂治疗后，仍面临显著的心血管事件残余风险。针对这一未被满足的临床需求，来自哥本哈根大学的Anne Tybjærg-Hansen教授、苏黎世大学的Simon Kraler教授等多位国际权威专家，分别从人类遗传学、免疫病理学及基因靶向药物研发等维度，系统阐述了LDL-C之外的脂质风险因素及其干预策略，为临床工作者提供了更具前瞻性和个体化的管理思路。
聚焦残粒胆固醇：明确ASCVD的独立危险因素
长期以来，甘油三酯（TG）是否为独立的心血管危险因素，在学术界始终存在争议。然而，哥本哈根普通人群研究的数据为重新审视这一问题提供了关键依据：约30%的人群存在中重度高甘油三酯血症（TG 1.7-10 mmol/L），该组人群的首要临床风险为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）；尽管极重度高甘油三酯血症（TG>10 mmol/L）在总人群中仅占0.1%，但其急性胰腺炎的发病风险显著升高（图1）。
图1：哥本哈根普通人群研究显示高甘油三酯血症的患病率分布及对应风险
这种显著的“双轨风险谱”进一步证实，高TG的管理绝不可“一刀切”：对于庞大的中重度人群，临床干预的焦点并非TG分子本身，而是其载体——富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）中的残粒胆固醇（RC）。孟德尔随机化研究证据显示，当RC水平每升高1 mmol/L时，其诱导的缺血性心脏病（IHD）风险增幅与LDL-C升高1 mmol/L所引发的风险同等重要（图2）；而对于罕见的极重度病例，则需优先警惕并预防急性胰腺炎的致命威胁，实施分层差异化干预。基于此，Tybjærg-Hansen教授强调，人类遗传学证据已明确支持RC与LDL-C一样，均为ASCVD的独立因果危险因素，且该因果效应独立于TG水平及常规LDL-C水平。
图2：TRL及其残粒通过致炎和致动脉粥样硬化作用，驱动心血管疾病与胰腺炎的发生
精准打击：Lp(a)成为主动脉瓣狭窄的新希望
如果说RC是长期被低估的脂质风险因子，那么Lp(a)则是完全由基因决定、且更具独立性的先天致病因素。Simon Kraler教授的报告聚焦于Lp(a)在钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）中的独特致病作用。与LDL-C主要促进动脉粥样硬化不同，Lp(a)不仅参与动脉粥样硬化进程，更被证实是主动脉瓣狭窄（AS）发生与进展的独立危险因素。
Kraler教授指出，基于流行病学模型的估算，高Lp(a)水平（通常定义为>70 mg/dL）可解释约7%的主动脉瓣狭窄病例。一项针对LPA基因关键位点的多队列荟萃分析结果显示：携带rs10455872风险等位基因可使AS发病风险增加42%（合并OR=1.42，95%CI 1.34-1.50），携带rs3798220风险等位基因可使风险增加27%（合并OR=1.27，95%CI 1.09-1.48），且这一因果关联独立于LDL-C水平及全身炎症指标，在接受他汀类药物治疗的人群中依然存在（图3）。
图3：已有的Lp(a)降低疗法及基因沉默药物（如Pelacarsen、Olpasiran）的临床进展
鉴于他汀类药物对Lp(a)水平几乎无影响，且既往针对钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）的4项主要他汀类随机对照试验（RCT）均未显示出延缓疾病进展的获益，此背景下，临床研究重点已转向针对LPA基因的特异性靶向治疗。目前针对LPA基因的靶向沉默疗法已有多种进入临床研发阶段：如反义寡核苷酸药物Pelacarsen，可将Lp(a)水平降低约70%，采用每月给药一次；而小干扰RNA（siRNA）药物Olpasiran及Lepodisiran，则能实现更强大的降幅（约90%），给药间隔可延长至12周甚至6个月。其中，Pelacarsen的III期硬终点试验（Lp(a) HORIZON）结果即将公布，若能证实其心血管获益，将为ASCVD合并Lp(a)升高患者带来划时代的精准降脂方案。
图4：针对LPA基因的靶向沉默疗法及其Lp(a)降幅与给药频次
免疫视角：打破“胆固醇中心论”的桎梏
在代谢靶点之外，来自莱顿大学的Marie Depuydt博士从免疫学角度为临床医生带来了新视角。动脉粥样硬化本质上是一种由脂质沉积驱动的慢性炎症性疾病，适应性免疫系统在疾病进展中受到显著影响。Marie Depuydt博士团队的研究聚焦于人体动脉粥样硬化斑块中的抗原特异性T细胞反应，通过单细胞TCR测序技术证实，在人类颈动脉粥样硬化斑块中，CD4+效应T细胞表现出最高程度的斑块特异性克隆扩增，且呈现高度促炎表型（如表达IFNG、TNF、GZMA等），这明确表明抗原特异性激活是斑块内免疫反应的核心特征（图5）。
图5：单细胞TCR测序显示，斑块中显著富集了克隆扩增的CD4+ T细胞，提示存在局部抗原特异性激活
在此基础上，团队进一步锁定了这些致病T细胞的循环前体。这些具有特定迁移性表型（CCR4+、CCR10+）的T细胞，在斑块中可见克隆扩增，且其表面高表达CD40L，提示近期接触过抗原。在CVD患者的外周血中，这类“迁移性T细胞”的比例显著升高。这一发现为临床提供了新的视角：通过检测外周血中CCR4+、CCR10+迁移性T细胞的数量和活化状态，或可作为一种新型的预后生物标志物。这也意味着，未来的抗动脉粥样硬化策略，除了调节血脂水平外，可能有望通过调节免疫耐受或靶向阻断T细胞向斑块内迁移，来更精准地抑制斑块炎症进展。
遗传学赋能：新药研发的“快车道”
汇报最后，巴黎心血管研究中心的Nabila Bouatia-Naji教授分享了人类遗传学如何加速药物研发。她指出，从单基因家族性高胆固醇血症的核心致病基因（如LDLR、PCSK9），到近年来通过全基因组关联分析（GWAS）及大规模全外显子组测序发现的超过300个脂质相关遗传位点，遗传学已在药物靶点发现中充分证明了其核心价值。
然而，如何从海量遗传位点中精准甄别出真正具有成药潜力的靶基因，是该领域面临的现实挑战。Bouatia-Naji教授强调，通过将遗传关联与表达数量性状位点（eQTL）和蛋白数量性状位点（pQTL）等多组学数据进行整合共定位及孟德尔随机化分析，能够将静态的基因组关联转化为动态的功能证据，从而显著提升基因优先排序的可靠性（图6）。在具体的多组学关联分析中，如F7（凝血因子III）和HTRA1（HtrA丝氨酸肽酶1）等基因已被明确列为极具潜力的候选药物靶点。
图6：大规模遗传学数据的多维度整合与功能验证策略
在此策略下，新兴的RNA干扰（RNAi）及基因编辑技术极大弥补了传统抗体药物难以覆盖细胞内靶点的局限性。Bouatia-Naji以近期通过大规模外显子组测序发现的FNIP1基因为例，指出其特定变异与人体内甘油三酯（TG）与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的有利代谢表型显著相关，这为代谢综合征的临床干预提供了极具潜力的全新靶点（图7）。
图7：大规模外显子组测序揭示FNIP1为极具潜力的代谢治疗新靶点
结语
随着靶向APOC3、ANGPTL3/4/8以及LPA基因的小干扰RNA（siRNA）与基因编辑药物逐步进入临床应用，血脂管理正从传统的“经验性调脂”迈向基于遗传学病因的“精准靶向干预”。对于一线心内科医生而言，评估策略不应局限于单一LDL-C水平的达标，而应整合RC、Lp(a)及炎症状态，构建多维度、个体化的残余风险综合评估体系。这一转变要求临床在关注血脂指标数值的同时，更应深刻理解其背后的病理生理机制，从而制定出更全面、个体化的抗动脉粥样硬化策略，真正实现从“治疗疾病”到“治疗患者”的临床跨越。
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责任编辑：银子
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