Molecular Cell封面论文：浙江大学徐易尘团队揭示代谢调控中心法则新范式——乳酸修饰tRNA以抑制mRNA翻译和肿瘤进展|mrna|乳酸|介导|徐易尘|浙江大学|细胞|翻译|蛋白

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

mRNA 翻译为蛋白质，是细胞中最耗能的过程之一，消耗了细胞总能量的 20% 以上。为了维持不受控的增殖，癌细胞通过增强糖酵解通量来重编程其代谢，从而支持快速的 ATP 生成，并为蛋白质合成提供中间产物，但同时也产生大量的乳酸。与此同时，癌细胞会动态调整蛋白质合成以应对微环境的挑战。在营养缺乏和缺氧条件下，ATP 生成减少伴随着翻译的协调性抑制，而若无法将生物合成需求与能量供应相匹配，则会损害肿瘤生长。尽管这一过程具有迅速的协调性，但翻译如何快速适应代谢变化的分子机制仍在很大程度上未被探索。特别是，这些适应过程是否依赖于复杂的调控级联，还是可由单一整合分子介导，目前尚不清楚。

乳酸是无氧糖酵解的终产物，最初被认为是一种通过单羧酸转运蛋白（MCT）由细胞排出的代谢废物。然而，越来越多的证据表明，乳酸还是一种重要的碳源和能源，同时也是一种可调控基因表达的信号分子。例如，乳酰化修饰（Lactylation）是一种最近发现的蛋白质翻译后修饰，存在于组蛋白及多种功能蛋白上，癌细胞利用这种修饰来激活致癌程序，从而促进肿瘤进展、免疫逃逸和治疗耐药。目前尚不清楚乳酰化修饰是否也存在于其他生物大分子（包括核酸）上。

近日，浙江大学药学院徐易尘研究员团队与复旦大学唐惠儒教授团队合作（浙江大学王鑫宇为论文第一作者），在Molecular Cell期刊发表了题为：Excess intracellular lactate represses mRNA translation and tumor progression through lactate-tRNA charging 的研究论文，该论文还被选为新一期的封面论文，并且在期刊主页进行精选推介。

该研究首次发现，糖酵解终产物乳酸可被丙氨酰-tRNA合成酶（AARS1）装载至 tRNA 3' 端这一原本用于连接氨基酸的位点，修饰形成乳酰-tRNA（lactyl-tRNA），进而直接抑制翻译延伸。侵袭性肿瘤则通过增强乳酸外排而绕过这道“代谢刹车”，阻断乳酸外排则可恢复乳酸介导的翻译抑制，从而限制肿瘤进展。

这些发现揭示了围绕中心法则的一种全新分子事件——tRNA原本用于氨基酰化的位点，可以被代谢物乳酸所占据，从而形成一种由细胞代谢状态直接协调蛋白质合成的“极简”途径。

该封面图片将科学隐喻与东方艺术美学相结合，描绘了王鑫宇等人所描述的代谢物介导的翻译调控过程。三叶草形状的植物代表 tRNA，盛开的花朵象征高效的蛋白质合成。其中一片几乎难以辨认的垂落三叶草上挂着露珠，代表乳酰-tRNA，体现了其在保留分子身份的同时功能发生改变。黎明时分的景致、薄雾和坠落的露珠，则展现了乳酸介导的 tRNA 装载作为细胞代谢环境自然、短暂却反复出现的结果，揭示了翻译调控中一个隐藏的层次。

癌细胞在代谢压力波动的情况下仍依赖持续的蛋白质合成。为了探究代谢状态如何直接影响翻译输出，研究团队探索了乳酸的利用。作为糖酵解核心产物的乳酸在细胞内的积累，会急性抑制 mRNA 翻译。

从机制上来说，丙氨酸-tRNA合成酶（AARS1）会将乳酸（而非氨基酸）连接到tRNA上。与丙氨酸快速且特异性地转移到对应 tRNAAla 不同，乳酸基的转移速度较慢，导致乳酸可修饰非对应 tRNA，从而广泛损害翻译延伸的保真度。从功能上来说，这种对中心法则基本过程的直接代谢调控重塑了翻译组，作为一种内在的代谢制动机制，使生物合成能力与能量状态相匹配。

值得注意的是，侵袭性肿瘤会上调乳酸转运蛋白，限制细胞内的乳酸积累，从而逃逸翻译抑制。通过药理学阻断单羧酸转运蛋白（MCT），可恢复细胞内的乳酸积累，重新建立翻译抑制，并抑制小鼠中的肿瘤进展。