刚刚，诺和诺德再次为ziltivekimab按下“终止键”。
这家丹麦制药巨头宣布，提前终止IL-6单抗ziltivekimab针对心力衰竭的HERMES和ATHENA两项III期临床试验。
理由简单而残酷：独立数据监测委员会审查所有数据后认定，这两项研究成功的可能性微乎其微。
至此，这款曾承载诺和诺德心血管突围野心的药物，在短短三个月内，已连折三阵。
ZEUS：一场“生物标志物有效、临床无效”的经典失败
一切要从7月31日说起。
当天，诺和诺德公布了ZEUS研究的顶线结果：ziltivekimab未能降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点（3-point MACE）风险。
这项入组超过6300名动脉粥样硬化性心血管疾病合并慢性肾病及炎症患者的大型试验，风险比仅为0.99（95% CI 0.88-1.11），几乎等同于安慰剂。
更令人困惑的是，ziltivekimab确实“完成了生物学作业”。
它有效降低了游离IL-6和高敏C反应蛋白水平，靶点结合与通路抑制均得到确认。
但生物学效应没有转化为临床获益，炎症被按下去了，心血管事件却没减少。
这是“生物标志物-临床终点解耦”的教科书级案例，也给方兴未艾的“炎症假说”浇了一盆冷水。
消息公布当天，诺和诺德股价暴跌8.7%。
HERMES与ATHENA：命运早已写就
ZEUS失败后，行业普遍对剩余两项研究的前景打上了问号。
TD Cowen直言，HERMES和ARTEMIS的成功概率“需大幅下调”。
HSBC也指出，ZEUS的失利“降低了药物的市场潜力，并提高了正在进行的研究的风险”。
如今，HERMES和ATHENA的提前终止印证了这些担忧。
HERMES旨在评估ziltivekimab对心力衰竭患者发病率和死亡率的影响。ATHENA则聚焦于射血分数保留型心衰患者症状与身体功能的改善。
两者的研究设计曾发表于《欧洲心力衰竭杂志》，一度被寄予厚望。
但独立数据监测委员会的判断让一切戛然而止。
目前，ziltivekimab整个管线中仅剩ARTEMIS一项III期研究仍在进行。该试验针对急性心肌梗死后的患者，预计2027上半年公布数据。
21亿美元的豪赌，还剩什么？
回顾ziltivekimab的身世，很难不让人唏嘘。
2020年6月，诺和诺德以7.25亿美元首付款、潜在总额超21亿美元收购阿斯利康子公司Corvidia Therapeutics，将这款全人源IL-6单抗收入囊中。
彼时，公司预计这款每月一次皮下注射的药物将在“本十年后半段”上市。
而今，上市前景已然渺茫。
分析师的评价颇为犀利。
Jefferies指出，这次失败“移除了诺和诺德在肥胖之外为数不多可信的增长机会之一，再次强化了公司对肥胖领域商业执行和外部创新引进的依赖”。
TD Cowen则称这是一个“令人意外的结果和错失的机会”，这本该是诺和诺德“另一条腿”。
诺和诺德首席科学官Martin Holst Lange在ZEUS失败时曾表示：“这不会改变我们对心血管疾病的战略承诺。”
但三个月内连停三项III期试验：ZEUS失败、HERMES终止、ATHENA终止，这句承诺正在承受越来越大的压力。
对于一家以糖尿病和肥胖症起家的公司而言，心血管领域的屡屡受挫，暴露的或许不仅是单一分子的失败，更是多元化战略的深层困境。
炎症与心血管疾病之间的故事，远比“抑制IL-6就能救命”要复杂得多。
ARTEMIS是ziltivekimab的最后悬念。
但在一连串的失败之后，没有人敢对这场“独苗”试验抱太多期待。
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