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放疗（RT）是目前肿瘤治疗的基石之一，超过一半的癌症患者在治疗过程中需要接受放疗。然而，在临床上面临的一个残酷现实是，尽管高剂量的放射线能够杀死绝大多数癌细胞，但仍有极少数“顽固分子”——持续存在癌细胞（Persister tumor cells）能够死里逃生。它们在治疗间歇期暗中积蓄力量，最终分化为耐药克隆，导致肿瘤复发。
这些残留的癌细胞究竟是如何在强烈放疗引发的氧化应激压力下存活并修复的？以往的研究大多聚焦于癌细胞自身的基因变异，却忽视了肿瘤微环境（TME）这个强大的“庇护所”。
近期，《癌症通讯》发表了来自韩国首尔大学医院团队的论文，研究者们发现，放疗后，癌细胞通过与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的直接物理接触，激活了Ephb4–ephrinb2双向信号通路，从而在肿瘤内部筑起了一道抵抗铁死亡（Ferroptosis）的“铜墙铁壁”，这也是癌细胞获得稳定放疗耐药性的核心机制。
研究者测试了MC38结肠癌细胞、4T1乳腺癌和B16F10黑色素瘤细胞三种模型，将其与小鼠骨髓来源巨噬细胞共培养后接受放疗（6 Gy或10 Gy）。
结果发现，单纯接受放疗的癌细胞在第4天后几乎被消耗殆尽，而与巨噬细胞共培养的癌细胞则展现出持续的生长能力，且这种保护作用随巨噬细胞比例的增加而增强。
分析发现，放疗后增殖的癌细胞常呈团块状，且紧密围绕在巨噬细胞周围。实时追踪可见，放疗后巨噬细胞主动向癌细胞迁移并建立物理接触。如果阻止二者的物理接触仅允许可溶性物质交换，巨噬细胞的保护作用则相当有限。
既然物理接触是关键，那么究竟是哪个分子在“牵线搭桥”？
研究团队在共培养体系中对713个激酶进行了siRNA库高通量筛选，通路富集分析结果直接指向了肝配蛋白（ephrin）受体信号通路。在所有的肝配蛋白受体中，Ephb4 mRNA 在癌细胞接受放疗后上调最为剧烈。
研究者发现，放疗引发的低氧应激激活了HIF-1α信号。当使用HIF-1α抑制剂YC-1时，放疗诱导的Ephb4蛋白表达被显著抑制，表明Ephb4的上调是癌细胞应对放疗应激的一种内在防御反应。
敲除癌细胞的Ephb4会显著减少癌细胞与巨噬细胞的直接物理接触，对放疗的抗性显著下降，其微环境中的巨噬细胞从促进肿瘤生长的M2型（CD206+MHCII-）重塑为促炎的M1型（CD206-MHCII+），同时伴随着活化的CD8+T细胞显著增加。
Ephb4究竟有何作用？
研究者分析发现，Ephb4与其配体肝配蛋白B2的相遇，触发了癌细胞与巨噬细胞间精密的信号转导。
当巨噬细胞表面的肝配蛋白B2结合癌细胞侧上调的Ephb4时，激活癌细胞中的转录因子Atf4，直接上调了抗铁死亡的三大核心基因，Slc7a11、Slc3a2以及Gpx4。这些基因参与细胞内脂质过氧化物的清除，是细胞对抗铁死亡的关键。
与此同时，巨噬细胞上的肝配蛋白B2活化后激活了Tlr2–NF-κB信号通路，导致促炎因子白介素-6（IL-6）的大量分泌。癌细胞在Ephb4信号激活后，大量分泌的组织蛋白酶S（Ctss）也会放大巨噬细胞的IL-6分泌。
这些IL-6再次作用于癌细胞，持续维持其高水平的Slc7a11和Gpx4表达。
这一套循环回路帮助癌细胞逃脱了放疗带来的铁死亡威胁。
使用Ephb4的小分子选择性抑制剂NVP-BHG712可显著增强放疗效果，小鼠瘤内脂质过氧化水平大幅增加，并重塑了巨噬细胞表型、重新激活CD8+T细胞的免疫杀伤功能。
研究者分析了食管鳞状细胞癌（ESCA）及结直肠癌（CRC）临床患者的数据集，发现放疗不敏感的患者在接受治疗后，体内EPHB4和GPX4表达水平显著上调，且EPHB4的高表达与低铁死亡特征评分密切相关。
未来，针对该通路的小分子抑制剂或单克隆抗体若能与放疗联合应用，将有望为无数癌症患者点亮抗癌路上的新曙光。
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参考资料：
[1]Chung, Hyewon, et al. "Macrophages Drive Ferroptosis Resistance after Radiotherapy." Cancer Communications, vol. 46, 2026, Article 0039. doi:10.34133/cancomm.0039.
本文作者丨代丝雨
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