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导读

近日，东北师范大学化学学院有机化学重点学科毕锡和团队在手性高张力小环领域取得重要突破，该研究不仅攻克了高张力手性小环不对称合成的长期挑战，更为卡宾等高活性中间体的立体可控转化提供了普适性新策略，拓展了金属卡宾化学在高张力功能分子精准构筑领域的研究边界，为手性创新药物、高端精细化学品的高效不对称合成开辟了新路径，研究成果以“Stereoselective polysubstituted bicyclo[1.1.0]butane synthesis by Rh-catalyzed kinetic resolution”为题优先在线发表（First Release）于《Science》期刊，实现该校科研发展历史性突破。据悉，今年恰逢东北师范大学建校 80 周年，本文为校庆华诞献礼之作。东北师范大学青年教师张晓龙、浙江大学博士生吴镕凯为共同第一作者，东北师范大学毕锡和教授、刘兆洪教授与浙江大学洪鑫教授为共同通讯作者，东北师范大学为第一单位。文章：DOI: 10.1126/science.aeh6251。

研究背景

现代药物研发倡导“逃离平面”的设计理念，通过构建三维立体分子结构提升药物临床成功率，高张力双环[1.1.0]丁烷（BCBs）由此成为该领域的研究热点。该类分子拥有丰富的sp3碳结构、较强的骨架刚性与独特的三维构型，可有效改善分子理化性质，在合成化学、药物化学、化学生物学等方面具备广阔应用前景。但高环张力具有两面性：它赋予分子优良功能特性的同时，也大幅增加合成难度。如何在搭建高张力刚性骨架的基础上，精准控制多个连续立体中心，实现手性双环丁烷的高效不对称合成，长期以来都是合成化学领域的重要挑战。传统BCBs合成主要依赖分子内环化策略，通常需要预先制备官能团化底物，底物范围和取代模式受到较大限制。2018年，诺贝尔化学奖得主Arnold团队依托酶催化体系，实现端炔参与的[2+1+1]环加成反应，成为此前国际上唯一一例分子间不对称双环丁烷合成报道（F. H. Arnold, et al. Science 2018, 360, 71）。但该技术存在明显短板：无法获得消旋体以精准量化立体选择性（e.e.值），常规过渡金属催化体系无法兼容反应体系，且难以利用内炔烃构筑多取代复杂手性双环丁烷，极大限制了该类功能分子的结构多样性与应用场景。

▊图文解读

东北师范大学化学学院有机化学重点学科毕锡和课题组长期深耕卡宾化学前沿领域，自主创制Triftosylhydrazone卡宾前体试剂，为卡宾转化研究提供了重要合成工具，发展了一系列高选择性卡宾迁移反应，建立了特色鲜明的卡宾化学研究体系。近期，该团队与浙江大学洪鑫教授团队合作，依托Triftosylhydrazone卡宾前体，发展了过渡金属催化卡宾与炔烃的不对称[2+1+1]环加成反应，高效构筑具有“皇冠型”空间结构的多取代三维手性BCBs骨架，为手性BCB的高效可控合成难题提供了有效解决方案。研究提出分子动态限域催化策略，通过创制大位阻手性双铑催化剂，构建了精准可调的类酶手性微反应环境。该体系可将高活性卡宾中间体限域于催化剂活性空腔内，在高效驱动目标成键过程的同时抑制副反应，实现了卡宾环加成反应的高选择性、高可控性转化。研究成果以“Stereoselective polysubstituted bicyclo[1.1.0]butane synthesis by Rh-catalyzed kinetic resolution”为题优先在线发表（First Release）于Science期刊。

图1. 研究背景及本文工作概述。图片来源：Science

首先，作者利用课题组发展的铜/银催化磺酰腙和内炔烃的[2+1]环加成方法，合成了3-氟烷基、3-芳基环丙烯（Chin. J. Chem.2025, 43, 1833；Chem. Eur. J.2017, 23, 4756）。选取消旋3-三氟甲基环丙烯（rac-1）和磺酰腙2a作为模板底物，开展[2+1′]环加成反应条件优化（图2）。钯、银、铜、铑等过渡金属催化剂进行初步筛选后发现，只有Rh2(OAc)4能够以51%的收率得到BCB 3（entries 1-2）。进一步考察手性铑催化剂发现，D2对称的三芳基环丙烷羧酸铑催化剂表现出明显优于C4对称性催化剂的性能（entries 3-6），表明配体外围的空间位阻和π共轭特征对于实现高收率和高对映选择性至关重要。

基于这一认识，作者引入9-菲基取代基，设计并合成新型手性双铑催化剂Rh2(R-3,5-diPheTPCP)4，使用该催化剂能够以73%的分离收率和94% e.e.获得手性BCB R3（entry 7）。DFT计算揭示，手性催化剂的手性口袋尺寸（Å）与手性控制程度（|ΔΔG‡|）之间呈显著线性相关（R2 = 0.984）。其中，Rh2(R-3,5-diPheTPCP)4具有最紧凑的手性口袋，其9-菲基取代基围绕铑中心形成高度规整的D2对称空间排列，显著压缩手性微环境。该高度限域的催化空间能够有效区分长度约7.6 Å的环丙烯底物的两个对映体，支持该反应经过动力学拆分（kinetic resolution）过程。在entry 7条件下，作者进一步考察了其他类型的卡宾，只有芳基取代的donor型卡宾能够高效参与该[2+1′]环加成反应（entries 8–9），说明卡宾的电子性质及其生成方式对该反应能否顺利进行具有决定性作用。

图2. 反应条件筛选。图片来源：Science

在最优反应条件下，作者对底物的兼容性进行了探究（图3），含有不同取代基（卤素、苯基、甲基、甲氧基、酯基）的苯甲醛、萘甲醛、苯并呋喃甲醛、肉桂醛衍生的磺酰腙均表现出良好的反应性，以优异的对映选择性获得相应BCB产物（4-14，图3A）。对于环丙烯底物，1-位引入不同电性的苯基、呋喃、吡咯、官能化烷基、炔基等官能团，均能顺利反应，以良好的产率和高e.e.值得到BCB产物（15-21，32-34）。进一步研究表明，环丙烯3-位对取代基具有较好的兼容性，引入五氟乙基、乙氧酰基、苄氧酰基、氰基、烷基、芳基均不会显著影响反应活性和对映选择性（22-28）。2-位丁基、氯丙基和氰基丙基取代的环丙烯同样能够顺利反应（29-31）。此外，1-酯基2-甲基取代的环丙烯也可作为有效底物，以中等的产率和高e.e.值构筑三取代BCB产物35和36（图3B）。代表性产物的立体化学通过X-射线单晶衍射确定。作者进一步发展了一锅两步的[2+1+1′]合成策略，无需分离环丙烯中间体，最终获得与纯净环丙烯相当的收率和对映选择性（图3C），显著简化了合成操作。值得注意的是，与传统单取代和二取代BCBs相比，1,2,3,4-四取代BCBs表现出独特的衍生化潜力，通过DDQ氧化，可在良好收率和优异区域选择性的情况下，转化为手性亚甲基环丁烯（37–39），且对映体纯度得到完全保持，展现了该类高张力三维骨架在后续分子构建中的应用价值（图3D）。

图3. [2+1+1′]反应底物拓展和产物衍生化。图片来源：Science

针对手性BCB两种对映体难以兼顾获得的挑战，作者发展了互补的对映选择性合成策略。通过催化剂和环丙烯底物的构型匹配，分别实现了BCB 4和41的两种光学纯对映体合成（图4A）；利用动力学拆分过程中回收的对映体富集环丙烯作为底物，调整手性催化剂构型进行连续转化，实现了BCB 16，25和28两种对映体的分别合成，提高了环丙烯底物的利用率（图4B）；具有特色的是，在相同催化体系下，仅通过调控不同卡宾前体的加入顺序，即可选择性获得相反构型的BCB 47，进一步体现了该方法优异的立体化学灵活性与可控性（图4C）。

图4. BCBs不同构型对映体的合成策略。图片来源：Science

随后，作者探究了内炔烃与磺酰腙的一锅法[2+1+1]环加成反应。初步实验中，以Rh2(R-3,5-diPheTPCP)4为催化剂，获得了32%的目标BCB（meso-50）和62%的环丙烯。作者推测Rh2(R-3,5-diPheTPCP)4对环丙烯构型的卓越区分能力，限制了不匹配对映体的进一步反应。在其他条件完全相同的情况下，使用空间位阻较小的Rh2(R-3,5-diBrTPCP)4催化剂，meso-50的收率显著提高至91%（图5A）。

在最优的条件下，多样化取代的苯甲醛衍生的磺酰腙和苯基甲基内炔反应，以52-98%的产率得到了BCBs 52-68（图5B）。该反应对内炔烃同样表现出良好的兼容性：各种芳基-甲基炔烃和烯基-甲基炔烃均可顺利与2a反应，产率中等至优秀（69-76）。芳基-乙基、丁基以及氯、叠氮、磺酸酯、硅氧醚、2-乙氧基四氢-2H-吡喃官能化的烷基炔烃也都能很好兼容（77-83）。对称和非对称的二烷基炔烃均同样适用于该反应，分别以43%和45%的收率得到1,3-二烷基取代的BCBs 84和85。此外，该方法还适用于多炔基底物。二炔和三炔可连续发生多次[2+1+1]环加成，分别以61%和23%的收率得到产物87和89（图5C）。由4-甲基香豆素、雌酮、酮洛芬和吲哚美辛衍生的炔烃也能以良好的产率顺利转化为BCBs 90-93，展现出该方法良好的官能团兼容性、操作简便性及反应稳健性（图5D）。

该反应具有良好的规模化应用潜力，在120 mmol规模下仍能稳定进行，通过重结晶操作，一次性获得>45g的meso-50。所得产物可以被DDQ氧化生成多取代亚甲基环丁-1-烯94；和亚硝基苯反应可构建全取代呋喃95，经亚硝酸银处理可实现双硝基化（96）。受环张力释放驱动，meso-50在吡啶氯化氢和多种亲核试剂作用下可高效生成多种烯烃衍生物97-100（图5E）。丰富的衍生化反应充分证明了四取代BCBs明显区别于单取代和二取代BCBs的性质。这种差异可能来源于其优异的热稳定性，热重分析（TGA）表明，meso-50的起始分解温度为182.8 °C，显著高于二取代BCB 101的120.7 °C（图5F）。

图5. [2+1+1]反应底物拓展和产物衍生化。图片来源：Science

浙江大学洪鑫教授团队进行了深入地DFT计算研究，揭示了反应机理以及立体化学选择性来源（图6）。结果表明，手性铑卡宾与环丙烯两个对映体的反应存在明显能垒差异，优势路径的活化自由能为15.5 kcal/mol，较另一条路径低1.6 kcal/mol，与实验获得的94% e.e.高度吻合，说明手性配体的受限空间通过差异化立体识别实现了环丙烯的动力学拆分。进一步计算表明，主要反应路径与其他异构体生成路径之间存在≥3.1 kcal/mol的能垒差，尤其是形成endo,exo构型能垒高达18.6 kcal/mol，这些能量差异来源于配体遮蔽及显著的空间排斥。因此，手性配体通过空间限域和能垒差异协同控制BCB生成过程的非对映选择性与对映选择性。

图6. 反应机理和DFT计算研究。图片来源：Science

▊总结

毕锡和团队建立了一种稳健且具有模块化特点的合成平台，通过内炔与Triftosylhydrazone分别进行逐步[2+1+1′]和一锅[2+1+1]环加成反应，实现了对映体富集或meso-四取代BCBs的立体选择性构建。不仅攻克了高张力手性小环不对称合成的长期挑战，更为卡宾等高活性中间体的立体可控转化提供了普适性新策略，拓展了金属卡宾化学在高张力功能分子精准构筑领域的研究边界，为手性创新药物、高端精细化学品的高效不对称合成开辟了新路径。

该论文共同第一作者为东北师范大学化学学院青年教师张晓龙、浙江大学博士生吴镕凯，毕锡和教授、刘兆洪教授与浙江大学洪鑫教授为共同通讯作者。该项研究得到东北师范大学重点学科建设、国家自然科学基金重点项目等资助。

▊文献详情

Stereoselective polysubstituted bicyclo[1.1.0]butane synthesis by Rh-catalyzed kinetic resolution

Xiaolong Zhang†, Rongkai Wu†, Zhaohong Liu*, Ge Yin, Jiaqi Tang, Paramasivam Sivaguru, Xin Hong*, Edward A. Anderson & Xihe Bi*

Science 2026, DOI: 10.1126/science.aeh6251

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeh6251

▊毕锡和课题组简介

毕锡和课题组长期深耕卡宾化学前沿领域，原创性设计开发了“邻三氟甲基苯磺酰腙”，将其命名为“Triftosylhydrazone”，为卡宾转化研究提供了重要合成工具，发展了一系列高选择性卡宾迁移反应，建立了特色鲜明的卡宾化学研究体系。相关成果在Science、Nat. Chem.、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.、Chem等学术期刊上发表，展现了Triftosylhydrazone在有机合成化学中的潜力。主持国家自然科学基金委重点项目等，入选国家级人才计划，曾获吉林省自然科学一等奖、药明康德生命化学研究奖等。

课题组常年招收有机化学方向的硕士、博士研究生以及博士后研究员（https://rsc.nenu.edu.cn/info/1002/3624.htm）。欢迎对卡宾化学感兴趣的有志青年加入课题组（https://bigroup.nenu.edu.cn/#/index）；也欢迎对卡宾化学感兴的同学报考课题组的硕士和博士研究生。请邮件联系：bixh507@nenu.edu.cn。

课题组主页：https://www.x-mol.com/university/faculty/9495

来源：东北师范大学、Science、化学加