Adv Sci | 朱华龙/王华团队揭示环境应激损害胎儿生长的新机制|朱华龙|王华(明朝)|细胞|胎盘|脂质过氧化|过氧化物|酶体

胎儿生长受限（ fetal growth restriction ， FGR ）是导致围产期新生儿死亡及子代成年期慢性疾病风险升高的重要原因，发生率可达 10%【1, 2】。胎盘是维持母胎物质交换和胎儿生长发育的核心器官，也是环境应激暴露损害胎儿发育的重要靶器官。既往研究表明，产前环境应激暴露通过诱导胎盘程序性细胞死亡损害胎儿生长【3-5】。铁死亡，一种铁依赖性脂质过氧化驱动的新型程序性细胞死亡方式【6】，在环境应激暴露致 FGR 中的作用及上游调控机制有待阐明。已知过氧化物酶体不仅通过过氧化氢酶 CAT 清除 H₂O₂ ，通过 β- 氧化降解细胞极长链脂肪酸，其功能受损可导致活性氧和脂质底物积累，进而促进脂质过氧化【7, 8】。过氧化物酶体自噬通过选择性降解过氧化物酶体维持其稳态，但过度激活可能造成过氧化物酶体功能障碍【9, 10】。因此，过氧化物酶体自噬是否通过破坏氧化还原与脂质稳态诱导胎盘铁死亡，并进一步介导产前环境应激暴露致 FGR ，仍有待阐明。

为了探究过氧化物酶体自噬在产前环境应激暴露致胎盘铁死亡和 FGR 中的作用及其机制，安徽医科大学公共卫生学院朱华龙副教授和王华教授团队合作（共同第一作者为张鑫欣、罗叶心和孙成芳）近日在Advanced Science杂志上发表了题为m6A-DrivenPexophagyTriggers PlacentalFerroptosisto Impair FetalGrowth Upon Environmental Stress的研究文章。研究团队发现，产前环境应激暴露通过 METTL14 促进 P ex 2 mRNA m⁶A 修饰并以 ELAVL1 依赖的方式增强其稳定性，激活 PEX5 依赖性过氧化物酶体自噬，进而诱导胎盘铁死亡和 FGR 。

研究者首先对 114 份具有完整母婴资料的胎盘样本进行分析，发现胎盘铁死亡标记物丙二醛与新生儿出生体重和胎盘重量均呈负相关。与适于胎龄儿（ AGA ）相比，小于胎龄儿（ SGA ）胎盘表现出线粒体萎缩和嵴消失，伴随 GPX4 降低及 4-HNE 和 ACSL4 升高。随后，研究者以经典的环境应激剂镉暴露孕鼠以构建 FGR 小鼠模型，发现胎盘铁死亡水平显著升高。进一步给予孕鼠铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1 处理后，母体镉暴露所致的胎鼠体重降低显著缓解，表明胎盘铁死亡介导产前环境应激暴露致 FGR 。

靶向氧化脂质组学显示，镉暴露胎盘的氧化型极长链脂肪酸显著积累，提示负责细胞内极长链脂肪酸降解的唯一细胞器过氧化物酶体可能功能异常。进一步发现，环境镉暴露可下调胎盘过氧化物酶体标志蛋白 ABCD2 和 PMP70 ，而过氧化物酶体生物合成相关蛋白 PGC1α 表达未降低，同时增强 LC3B 与 PEX5 的共定位，表明过氧化物酶体减少源于自噬降解，而非生物合成减少。已知 PEX5 单泛素化是启动过氧化物酶体自噬的关键信号【11】。利用体外囊胚培养和移植技术构建小鼠胎盘 Pex5 特异性敲低小鼠，研究者证实抑制过氧化物酶体自噬可降低环境镉暴露诱导的胎盘铁死亡和 FGR 。

机制上，过度激活的过氧化物酶体自噬可促进 H₂O₂ 清除酶 CAT 以及脂肪酸 β- 氧化关键酶 ACOX1 和 ACAA1 降解，造成活性氧及脂质积累，最终导致脂质过氧化和胎盘铁死亡。上游机制解析发现，环境镉暴露可上调 E3 泛素连接酶 PEX2 ，促进 PEX5 单泛素化以激活过氧化物酶体自噬；敲低 PEX2 则可恢复 PMP70 、 CAT 和 ACOX1 的表达，减轻氧化脂质积累和铁死亡。此外， METTL14 介导的 m⁶A 修饰以 ELAVL1 依赖的方式增强人胎盘滋养细胞 PEX2 mRNA 稳定性；敲低 METTL14 或 ELAVL1 均可加速人胎盘滋养细胞 PEX2 mRNA 降解，并抑制过氧化物酶体自噬和胎盘细胞铁死亡。在另一个环境应激高温暴露的孕鼠模型中，研究者同样观察到胎盘 GPX4 降低以及 PEX2 、 PEX5 和 METTL14 升高； SGA 胎盘及环境镉处理的人原代胎盘滋养层细胞中也呈现一致变化。

最后，研究者采用 METTL14 活性抑制剂 S- 腺苷同型半胱氨酸（ SAH ）进行干预。结果显示， SAH 干预可抑制产前环境镉暴露诱导的过氧化物酶体自噬，进而减轻脂质过氧化和胎盘铁死亡，最终缓解胎鼠 FGR 。

以上研究结果表明， m⁶A-PEX2-PEX5 轴驱动的过氧化物酶体自噬介导了产前环境应激所致胎盘铁死亡，为靶向胎盘过氧化物酶体自噬防治 FGR 及相关胎源性疾病提供了新思路。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77068

制版人：十一

参考文献

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