作为全球呼吸领域规模最大、最具影响力的学术盛会之一，每年的欧洲呼吸学会（ERS）年会都是呼吸疾病领域新进展的风向标。在慢阻肺病、哮喘等呼吸慢病负担持续加重的当下，全球学界与产业界都在期待能够改变临床实践的关键突破。
今年ERS期间最受关注的话题之一，莫过于阿斯利康一款靶向上皮因子IL-33的创新生物制剂，在OBERON与TITANIA两项关键III期临床试验中，针对接受标准吸入治疗后仍出现急性加重的广泛慢阻肺病人群取得了积极结果。两项研究的完整阳性结果在大会现场以最新突破性口头报告的形式公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》1,2。
这两项研究之所以引起如此广泛的关注，是因为它们回应了一个困扰行业已久的现实：即使在三联吸入治疗下，仍有大量慢阻肺病患者持续面临“急性加重”的沉重负担。临床亟需能够覆盖不同吸烟状态、不同炎症水平、不同肺功能严重程度的广泛慢阻肺病患者的治疗方案。
01、慢阻肺病急性加重困局未解，现有治疗手段存在局限
急性加重是慢阻肺病程中最关键的临床事件之一，表现为患者在短时间内病情突然恶化——咳嗽、咳痰、呼吸困难明显加重，严重时甚至影响休息和睡眠3。反复急性加重带来的不仅是患者肺功能不可逆下降，更产生大量急诊、住院及长期照护需求，形成不断累积的医疗系统负担。研究显示，慢阻肺病急性加重具有明显的复发倾向，约77%的患者在3年内至少发生一次中重度急性加重，且首次急性加重后复发风险持续攀升4。
为什么即使进行了标准治疗，仍有大量患者难以摆脱反复急性加重的困扰？
问题的根源，在于慢阻肺病本身复杂的病理机制。慢阻肺病并非由单一因素驱动，而是由气道持续性炎症反应、黏液高分泌两大动因协同推动，加之气流受限所导致的功能障碍，这些因素相互交织，使得患者始终处于急性加重的高风险状态。
面对复杂的疾病机制，现有治疗手段的局限性日益凸显。
一方面，现有“支气管扩张联合糖皮质激素抗炎”的三联吸入治疗策略，主要通过广谱抗炎和对症缓解来管理疾病，较难对疾病特定致病环节进行干预。真实世界研究表明，即使接受标准三联吸入治疗，随访第一年内仍有近70%患者出现中重度急性加重，约25%出现重度急性加重5。
另一方面，随着对发病机制研究的不断深入，已有针对特定炎症通路的生物制剂应用于临床。但当前获批方案的获益人群主要依赖血嗜酸性粒细胞这一生物标志物（EOS≥150/μL）进行筛选，这部分慢阻肺病患者在我国仅占约5%左右，这意味着仍有绝大多数患者缺乏匹配的精准治疗选择。
于是，行业纷纷将目光投向疾病更上游的致病通路，其中就包括了对气道上皮的探索。
02、覆盖广泛人群的临床验证：上游靶点突破正在打开新的治疗可能
气道上皮受损后，会释放包括白细胞介素33（IL-33）在内的“报警素”，启动并持续放大炎症反应，同时影响黏液分泌、气道重塑以及上皮修复过程。研究显示，IL-33在体内的两种存在两种形态——还原型主要驱动炎症级联反应，氧化型则与黏液分泌异常密切相关。这意味着，IL-33不仅关联慢阻肺病的疾病严重程度，也与急性加重风险相关。那么，靶向这一上游信号通路的策略，理论上可以同时干预炎症与黏液两大病理过程，具备覆盖广泛患者人群的潜力。
但这一策略过往缺乏大规模III期研究的验证，过去数年间，多款针对IL-33通路的候选管线在临床研究中折戟，让行业对这一靶点的临床转化价值一度持谨慎态度。直到本届ERS年会，阿斯利康用扎实的临床数据，给这个行业悬而未决的问题做出了回应。
OBERON与TITANIA两项III期研究，从设计之初就传递了一个重要信号——不同于既往研究仅将患者限制在某一特定亚群，这两项研究纳入了既往和当前吸烟者，且涵盖了所有血嗜酸性粒细胞计数水平和所有肺功能严重程度分级的慢阻肺病患者。
此次公布的一系列阳性结果，不仅验证了IL-33作为上游靶点在慢阻肺病治疗中的潜在临床价值，长期以来备受关注但充满挑战的IL-33乃至上游机制通路，终于在慢阻肺病治疗领域展现出转化为临床价值的可能。同时，也为生物制剂在广泛慢阻肺病患者中的应用提供了新的循证依据。
这意味着，无论吸烟状态、无论血嗜酸性粒细胞水平、无论肺功能严重程度如何，广泛的慢阻肺病患者人群有望迎来新的治疗选择。
03、从“拼图”到“全景”
阿斯利康在IL-33机制上的突破，是其慢阻肺病治疗版图中的一块关键拼图。
从三联吸入制剂作为基础治疗，到针对不同机制通路创新生物制剂的探索，阿斯利康正在构建一条覆盖不同疾病阶段、不同炎症表型的完整治疗链路。此次IL-33通路的III期验证，正是这条链路中承上启下的关键节点——向前，衔接吸入治疗时代积累的临床循证依据与疾病认知；向后，则为广泛的呼吸疾病适应症打开了机制验证的通道。
这一布局不止于慢阻肺病，更是阿斯利康在呼吸领域整体战略布局的缩影。本届ERS年会上，阿斯利康以82项研究摘要的强势阵容亮相，释放了一个清晰的信号：阿斯利康正在进入一个成果密集释放的周期，同时，这也进一步诠释了阿斯利康呼吸战略的完整轮廓——以科学为驱动，以覆盖轻、中、重度呼吸系统疾病及全病程管理的治疗布局为支撑，推动呼吸疾病管理从症状控制走向临床缓解，最终迈向“治愈”。
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