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胃癌中CLDN18.2的表达并非均一，其在残胃癌中异常高频，并与特定分子亚型密切相关，这为靶向治疗的患者筛选提出了新的临床与病理学考量。
胃癌是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，其高度的生物学异质性为临床治疗带来了巨大挑战。传统上，基于解剖位置和组织病理学的分型，如Lauren分型，虽指导了临床决策，但难以全面反映肿瘤的分子本质和治疗响应差异。随着精准医学理念的深入，分子分型，特别是癌症基因组图谱（TCGA）提出的EBV感染型、微卫星不稳定型（MSI）、基因组稳定型（GS）和染色体不稳定型（CIN），已成为理解胃癌发病机制、预测预后及指导靶向治疗的关键框架。然而，针对不同临床病理背景和分子特征的患者群体，如何精准实施个体化治疗，仍然是临床实践中的核心难点。
在此背景下，CLDN18.2作为一个在正常胃黏膜中高表达、在恶性转化过程中仍可保留的紧密连接蛋白，成为了胃癌靶向治疗领域一个极具潜力的“明星”靶点。靶向CLDN18.2的单克隆抗体在临床研究中展现出抗肿瘤活性，为部分胃癌患者带来了新的希望。然而，早期的研究显示，CLDN18.2在胃癌中的表达率差异较大，从16%到87%不等，这种差异可能源于抗体克隆、检测标准及研究人群的不同，但更深层次的原因可能在于胃癌本身的异质性。究竟哪些胃癌亚型更可能从抗CLDN18.2治疗中获益？这成为一个亟待回答的临床问题。一项发表在Pathology的研究 [1] ，系统性地评估了CLDN18.2在两种重要胃癌临床病理实体——残胃癌与常规胃癌——中的表达模式，并深入分析了其与多种关键分子表型（如EBV感染状态、错配修复功能、ARID1A表达等）及组织学亚型的关联，旨在为抗CLDN18.2靶向治疗提供更精确的患者筛选策略。
研究结果
CLDN18.2作为治疗靶点的生物学基础与临床价值
CLDN18.2属于紧密连接蛋白家族，在正常生理状态下，其表达高度局限于胃黏膜分化的上皮细胞，且其细胞外表位通常隐藏于紧密连接中，不暴露于血液循环。这种组织特异性表达和低循环暴露的特性，使其成为理想的单克隆抗体靶点。靶向CLDN18.2的抗体能够特异性识别并结合于肿瘤细胞表面的CLDN18.2，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒性作用（CDC）杀伤肿瘤细胞。由于正常胃黏膜的CLDN18.2表位不易被循环抗体触及，因此该疗法的脱靶毒性相对可控，表现出较好的耐受性。这种清晰的机制-策略逻辑，奠定了CLDN18.2作为胃癌靶向治疗核心生物标志物的基础。然而，明确哪些患者群体具有较高的CLDN18.2阳性表达，成为将该靶点成功转化为临床获益的关键第一步。
残胃癌与常规胃癌中CLDN18.2表达的显著差异
该研究揭示了残胃癌与常规胃癌在CLDN18.2表达上存在显著差异。在95例残胃癌队列中，超过一半（52%）的患者肿瘤组织呈现CLDN18.2阳性表达，而在314例常规胃癌对照组中，这一比例仅为16%。这一发现具有高度临床意义，表明残胃癌患者是抗CLDN18.2靶向治疗的一个重要潜在受益人群。残胃癌通常发生于因良性疾病（如消化性溃疡）或恶性肿瘤行胃部分切除5年后，患者年龄较大、男性为主，且常有复杂的既往手术史，其体能状态可能难以耐受根治性再次手术或高强度化疗。因此，有效且相对低毒的靶向治疗策略对于这部分患者尤为宝贵。该研究进一步揭示，残胃癌中CLDN18.2的高频表达可能与胃表型分化保留有关。证据是，残胃癌中肠型分化标志物CDX2的表达率（47%）显著低于常规胃癌（66%）（p=0.001)，且无论在残胃癌还是常规胃癌中，CLDN18.2阳性与CDX2表达均呈负相关趋势。这提示残胃癌保留了更多的胃黏膜原始分化特征，从而更倾向于表达CLDN18.2。
除CLDN18.2表达差异外，残胃癌在分子表型上呈现出独特的分布：EBV感染率高达17%，而错配修复蛋白缺陷（dMMR，对应MSI分子亚型）仅占4%；相比之下，常规胃癌中EBV阳性率为5%、dMMR率为12%，差异均具有统计学意义（P<0.001和P=0.022）。TCGA分子分型在残胃癌中的具体构成为：EBV型17%、MSI型4%、CIN型29%、GS型50%，与常规胃癌（EBV型5%、MSI型12%、CIN型29%、GS型54%）相比分布差异显著（P<0.001）。这一分子特征进一步佐证了残胃癌作为独立临床病理实体的特殊性。
常规胃癌中CLDN18.2表达与特定分子亚型的强关联
与残胃癌不同，常规胃癌中CLDN18.2的阳性率虽然较低，但其表达呈现出与特定分子表型的强烈关联，这为“生物标志物驱动”的治疗策略提供了重要依据。研究发现，在常规胃癌中，CLDN18.2阳性表达与ARID1A表达缺失、错配修复蛋白缺陷（dMMR，对应MSI分子亚型）及EBV感染显著相关(p<001,0.021,<0.001)。具体而言，伴有ARID1A缺失、dMMR或EBV阳性的常规胃癌，其CLDN18.2阳性率显著更高。这一系列关联并非孤立事件，而是共同指向了胃癌中一个独特的“免疫原性”亚群。EBV阳性胃癌以大量淋巴细胞浸润为特征，MSI型胃癌同样常伴有旺盛的免疫微环境。本研究通过形态分子分类也印证了这一点：CLDN18.2阳性的常规胃癌最常见的组织学类型是“淋巴样型”，即肿瘤细胞巢被密集的炎性细胞（主要是淋巴细胞）包裹。这种结构与EBV和MSI肿瘤的特征性组织学表现高度一致。因此，可以勾勒出一条清晰的逻辑链：EBV感染或dMMR导致的基因组不稳定性，往往伴随着ARID1A等功能基因的失活，进而塑造了一个免疫细胞富集的肿瘤微环境，而此种分子背景下的胃癌细胞似乎更倾向于保留CLDN18.2的表达。这提示，针对CLDN18.2的靶向治疗，可能与免疫检查点抑制剂在MSI和EBV阳性胃癌中产生协同效应，值得深入研究。
不同临床病理特征下的CLDN18.2表达谱及其预后意义
从组织学角度看，CLDN18.2的表达在两组胃癌中均与Lauren分型的肠型呈正相关。然而，在残胃癌中，它还与低级别肿瘤分化相关，这进一步支持了其与“分化较好”或“胃表型”的关联。预后分析显示，残胃癌与常规胃癌的总体5年生存率无统计学差异。在残胃癌中，独立的预后因素是TNM分期和TCGA分子分型。其中，MSI型和GS型预后最佳，EBV型次之，而CIN型预后最差。值得注意的是，尽管CLDN18.2在残胃癌中高表达，但它本身并未成为该队列中独立的预后因子，其价值更多体现在作为预测靶向治疗疗效的生物标志物，而非决定疾病自然进程的预后因子。
总结
CLDN18.2在胃癌中的表达呈现出高度的临床病理和分子异质性。当前领域的一项重要共识是，CLDN18.2并非一个在所有胃癌患者中均一表达的靶点，其表达频率和关联特征因疾病亚型而异。关键进展在于明确了两个重要的"阳性"患者群体：一是残胃癌，其近半数患者为CLDN18.2阳性，且该群体具有独特的分子表型（高频EBV感染、罕见MSI），为该治疗棘手的临床实体提供了新的策略；二是常规胃癌中的MSI和EBV分子亚型，这些患者不仅可能从抗CLDN18.2治疗中获益，其独特的免疫微环境也为联合免疫治疗开辟了潜在的探索方向。
然而，随着靶向CLDN18.2的治疗策略日趋多元，不同药物作用机制对靶点表达水平的要求差异日益凸显，这对患者筛选提出了更高要求。单抗、ADC和CAR-T等治疗模式对CLDN18.2表达密度及阳性比例的依赖程度各不相同，单一的阳性/阴性判读已难以满足精准决策的需要。因此，推动检测报告提供染色强度（1+/2+/3+）及阳性细胞百分比等分级信息，实现从"定性"到"定量"的报告转型，将成为连接病理检测与临床治疗选择的重要基础。
未来临床实践应基于分子分型和临床病理特征（如是否为残胃癌）进行分层检测，以识别最可能获益的患者。后续研究应着重探索CLDN18.2靶向药物与化疗、免疫治疗的最佳联合方案，并深入探究MSI/EBV表型与CLDN18.2表达共调控的分子机制，以期为胃癌精准治疗开辟更具前景的整合路径。
参考文献：
[1] Chen HH, Liau JY, Jeng YM, Chen KH, Tsai JH. Claudin-18.2 expression is frequent in remnant gastric carcinoma and associated with microsatellite instability and Epstein-Barr viral infection phenotypes. Pathology. 2026 Apr;58(3):276-283.
审批编号：CN-194124 有效期至：2027-09-04
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