慢性肾脏病（ CKD ）是全球范围内的重大公共卫生问题，影响全球近 15.8% 的人口，是诱发心血管并发症、导致患者过早死亡的重要病因。进行性免疫代谢紊乱与肾脏纤维化是 CKD 患者肾功能不可逆丧失的核心病理特征【1】，但目前临床尚无有效手段 阻止 纤维化 进程 ；即便患者严格控制了高血压、糖尿病等初始致病因素，很多患者的病情仍会持续进展，这提示纤维化存在不依赖上游诱因的自我维持机制，而相关机制始终未被阐明，是 CKD 治疗领域的核心瓶颈。
肾脏缺氧是 CKD 进展过程中的普遍特征，微血管损伤丢失、贫血、肾组织氧耗升高都会诱发肾内缺氧微环境。缺氧诱导因子 HIF-1α 是 介 导缺氧应答、调控细胞代谢与炎症程序的核心分子：短期 HIF-1α 激活可帮助组织适应低氧压力，但慢性持续的 HIF-1α 信号活化会驱动 巨噬细胞向促纤维化 表型转换， 介 导慢性损伤后的肾组织纤维化重塑【2, 3】。既往研究已证实，除低氧刺激外，炎症信号、代谢异常也可以在包括固有免疫细胞在内的多种细胞中稳定 HIF-1α 表达【4】，但究竟何种机制维持了促纤维化巨噬细胞中 HIF-1α 的持续活化、驱动纤维化不断进展，目前仍不清楚。 此前该研究团队 在 Circulation Research 上报道了 红细胞来源的鞘氨醇激酶 1 （ eSPHK1 ）是肾脏缺氧适应的重要保护性分子【5】： 红细胞是循环中 重要的免疫调节因子 1- 磷酸鞘氨醇（ S1P ）的主要储存库， eSPHK1 催化生成的 S1P 能够促进血红蛋白向组织释放氧气，改善肾组织缺氧，延缓 CKD 进展 。然而， 这一系统性的缺氧保护通路如何与肾脏局部巨噬细胞的代谢重编程交互调控纤维化进展，尚未得到解析。
近日，国际肾脏病学会官方期刊Kidney International在线发表了 中南大学湘雅医院夏阳研究团队 题为A self-sustaining hypoxia inducible factor-1α–creatinekinase B feedforward circuit drives macrophage-mediated kidney fibrosis的最新研究成果。该研究通过多种小鼠CKD模型、巨噬细胞代谢流分析、靶向干预验证及临床队列分析，鉴定出促纤维化巨噬细胞中存在一个可自我维持的HIF-1α-肌酸激酶B（ CKB ）正馈调控回路，是驱动肾脏纤维化持续进展的核心“自主引擎”，为CKD纤维化的治疗提供了全新的干预靶点。
研究团队首先构建了红细胞特异性 Sphk1 敲除小鼠，分别通过血管紧张素 II 灌注、单侧输尿管梗阻、缺血再灌注损伤三种经典方式构建 CKD 模型，结合 非靶向代谢组 学、 [¹³C₆-¹⁵N₄] 标记的精氨酸代谢流追踪、多色 组织 免疫荧光 、 病理评估、靶向干预实验及临床样本关联分析开展系统研究，获得了 以下 核心发现：
1 、 自 我 维持的促纤维化环路是纤维化进展的核心动力： 促纤维化 型 巨噬细胞内的 HIF-1α-CKB 正 馈 回路可被 eSPHK1 功能异常等上游纤维化启动信号激活，一旦启动便可自我运转 ——HIF-1α 可直接驱动 CKB 表达，重编程巨噬细胞精氨酸代谢向磷酸肌酸旁路分流，短时间内生成大量 ATP ；增多的 ATP 会协同 S1PR3-PKC 信号级联反应，进一步促进 HIF-1α 的磷酸化与稳定，形成闭环的正循环，持续驱动 巨噬细胞向促纤维化 表型极化，诱导肾纤维化进展。
2 、 靶向干预该回路可有效阻断纤维化： 在 小鼠 CKD 模型中，无论是使用药物抑制 HIF-1α 活性，还是在巨噬细胞中 特异性敲低 Ckb ，都能够打破这一 自维持 的恶性回路，有效阻止纤维化进展。
3 、 机制具有明确的临床相关性： 通过对 131 名 CKD 患者的外周血样 本分析 发现，患者外周血单个核细胞中的 CKB mRNA 水平与肾功能下降程度（估算肾小球滤过率 eGFR 降低）、肾脏组织纤维化评分呈显著正相关，提示 外周血单个核细胞 CKB 的表达 可作为 CKD 纤维化进展的潜在生物标志物。
该研究突破了传统认知中 “ 肾脏纤维化是 CKD 终末阶段被动病理结局 ” 的观点，证实纤维化是由巨噬细胞代谢 - 极化回路主动维持的病理过程；研究提示，除了控制高血压、糖尿病等诱发 CKD 的初始病因外，靶向打断 HIF-1α-CKB 这一持续运转的恶性正 馈 回路，是阻断甚至逆转肾脏纤维化的关键方向，为临床治疗 CKD 、延缓肾功能衰竭提供了全新的机制依据和干预思路。
原文链接：https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(26)00699-X/abstract
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制版人：十一
参考文献
1. Miguel V, Shaw IW, Kramann R. Metabolism at the crossroads of inflammation and fibrosis in chronic kidney disease.Nat Rev Nephrol.2025;21(1):39-56. doi:10.1038/s41581-024-00889-z
2. Foresto-Neto O, da Silva ARPA, Cipelli M, Santana-Novelli FPR, Camara NOS. The impact of hypoxia-inducible factors in the pathogenesis of kidney diseases: A link through cell metabolism.Kidney Res Clin Pract.2023;42(5):561-578. doi:10.23876/j.krcp.23.012
3. Wang B, Li ZL, Zhang YL, Wen Y, Gao YM, Liu BC. Hypoxia and chronic kidney disease.eBioMedicine. 2022;77. doi:10.1016/j.ebiom.2022.103942
4. Taylor CT, Scholz CC. The effect of HIF on metabolism and immunity.Nat Rev Nephrol.2022;18(9):573-587. doi:10.1038/s41581-022-00587-8
5. Xie T, Chen C, Peng Z, et al. Erythrocyte Metabolic Reprogramming by Sphingosine 1-Phosphate in Chronic Kidney Disease and Therapies.Circ Res. 2020;127(3):360-375. doi:10.1161/CIRCRESAHA.119.316298
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