诺奖得主押注PDC：TwoStep完成6250万美元A轮，TS-104获批IND|a轮|实体瘤|新适应症|治疗|知名企业|肿瘤|诺奖|辉瑞|靶点|默克

9月9日，加州圣卡洛斯的生物技术公司TwoStep Therapeutics同时扔出两个消息：6250万美元超额认购A轮融资到账，FDA批准了其领先肽偶联药物（PDC）TS-104的IND申请。

两件事放在同一天宣布，不是巧合。融资给了钱，IND给了路——这家2024年才成立的公司，正式从临床前跨入临床阶段。患者招募预计今年晚些时候开始。

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6250万美元，谁在投

这轮融资的投资者名单，比金额本身更值得说。

领投方是Insight Partners和Medical Excellence Capital。共同领投方里站着两家大药企的风投部门：M Ventures（德国默克的战略企业风投）和辉瑞风险投资。现有投资者NFX和2048 Ventures继续跟投，连斯坦福大学也出了钱。

融资完成后，TwoStep的总融资额达到7120万美元，其中包括2024年的870万美元种子轮。

董事会也随之扩编。Insight Partners的Matias Porras Paniagua博士、Medical Excellence Capital的John Prufeta、M Ventures的Oliver Lyth博士、辉瑞风投的Rana Al-Hallaq博士，四人同时进入董事会。

默克和辉瑞同时出现在同一家早期biotech的投资者名单里，在PDC这个赛道并不常见。

创始团队：诺奖得主+斯坦福三教授

TwoStep的创始阵容，是标准的"斯坦福学术成果转化"配方。

CEO是Caitlyn Miller博士。她与斯坦福大学的三位教授共同创立了这家公司：Jennifer Cochran、Carolyn Bertozzi和Ronald Levy。

Carolyn Bertozzi是2022年诺贝尔化学奖得主，以生物正交化学闻名。Jennifer Cochran专攻蛋白质工程，Ronald Levy是肿瘤免疫治疗领域的先驱。

TwoStep的核心技术PIP（多特异性整联蛋白结合肽），正是Cochran和Bertozzi在斯坦福实验室里合作开发的成果，后来通过斯坦福技术授权办公室授权给了TwoStep。公司2024年正式成立，基础科学在那之前就已经做了好几年。

TS-104和PIP平台，到底在做什么

要理解TwoStep在做什么，得先说实体瘤靶向治疗的一个老难题。

大多数靶向药靠肿瘤细胞表面某个单一靶点的高表达来识别肿瘤。但实体瘤里，靶点表达从来就不均匀——不同肿瘤类型不一样，不同患者不一样，甚至同一个肿瘤里的不同细胞也不一样。这种异质性意味着，靶向低或靶向阴性的细胞可以躲过治疗，适用患者群体因此被限制。

肿瘤异质性与治疗耐药：同一肿瘤中不同细胞的靶点表达差异很大，单靶点药物容易漏掉低表达细胞。

TwoStep的解法是PIP。这是一种小分子合成肽，能同时靶向在多种实体瘤中表达的五种肿瘤相关整合素。不依赖单一抗原的高表达，而是通过结合多个靶点，在异质性肿瘤里实现更广泛、更一致的识别。

据DevCuration的技术解读，PIP是一种工程化的超稳定knottin肽，能优先识别肿瘤组织中存在的整合素构象，内化速度快。

小尺寸、快速内化、灵活的偶联化学，这三个特性加在一起，让PIP可以作为一个通用靶向支架，与不同的治疗有效载荷配对。TwoStep正在用这种模块化架构，同时搭PDC和放射性配体疗法两条管线。

主导项目TS-104，就是PIP加上MMAE。MMAE不是新东西——多款已上市ADC（抗体偶联药物）用的就是这个载荷。新的是用肽而不是抗体做靶向载体。

肽偶联药物（PDC）结构：由靶向肽、连接子和细胞毒性药物三部分组成。

根据临床试验注册信息（NCT07814248），TS-104的I期试验是一项开放标签、剂量递增和剂量扩展研究，评估TS-104单药治疗特定晚期实体瘤患者的安全性、耐受性和初步疗效。

为什么值得关注

PDC正在成为ADC之后被讨论最多的偶联药物方向。ADC用抗体做载体，PDC用肽做载体。肽的优势很直接：尺寸小、穿透性好、生产成本低、免疫原性低。TwoStep的PIP平台，是在回答一个问题：用多特异性肽替代抗体做靶向载体，这条路在实体瘤里能不能走通。

大药企已经在用钱表态。默克和辉瑞同时领投，Fierce Biotech在融资追踪里写了一句："With a new pair of Big Pharma backers, TwoStep is looking to dance its lead peptide-drug conjugate into the clinic later this year for solid tumors."

放射性配体是第二条腿。CEO Caitlyn Miller在公告里说得很明确，融资除了推TS-104，还要推进放射性配体计划和下一代肽偶联物。如果同一个靶向支架既能偶联化疗药又能偶联放射性核素，平台的想象空间会大很多。

但临床前的数据终究是临床前的。DevCuration在报道里也没有回避：PIP的广度、特异性和安全性声称，目前都停留在临床前阶段，需要人体数据来验证。I期试验的安全性数据，是第一个真正的检验点。

接下来该看什么

TS-104的I期安全性和耐受性数据是第一位的。MMAE在ADC里用了很多年，但换成肽做载体后，递送效率、脱靶毒性和治疗窗口会不会不一样，只有人体数据能回答。

PIP平台在放射性配体方向的进展是第二个观察点。

PDC赛道会不会出现更多大药企交易，也值得盯。默克和辉瑞已经进来了，其他大药企跟不跟，是行业温度的一个指标。

还有一个现实问题：7120万美元的总融资，推到I期数据读出没问题，但要走到II期可能还不够。到时候是继续独立融资，还是寻求战略合作，取决于I期数据好不好看。