2026年9月11日，皮肤在扩张、妊娠和慢性受压等过程中需要适应机械力，适应失衡会带来妊娠纹、压力性溃疡和纤维化。上海交通大学医学院附属第九人民医院李青峰团队完成了题为《LGR5-positive fibroblasts orchestrate skin mechanoadaptation through JAK1 modulation》的研究，他们借助小鼠皮肤扩张、足底压力和伤口愈合模型，结合谱系追踪、单细胞测序、条件性基因敲除和局部给药，发现LGR5阳性机械诱导调节性成纤维细胞，并解析其通过JAK1调控皮肤机械适应的过程。
机械拉伸让小鼠和人类皮肤成纤维细胞中的Lgr5表达升高，谱系追踪显示这些细胞位于真皮，与PDGFRα标记重合，并且不同于其他间质细胞。Lgr5诱导依赖YAP/TAZ和AP-1，YAP与c-FOS、c-JUN在LGR5远端增强子结合，AP-1位点突变会降低报告基因激活。LGR5+ MIRFs在扩张皮肤、足底受压皮肤和张力性背部伤口中富集，在无张力尾巴伤口中较少。清除这些细胞或成纤维细胞特异性敲除Lgr5后，皮肤在重复拉伸下提前破裂，真皮和表皮重塑受损，αSMA阳性肌成纤维细胞和CD45阳性免疫细胞增多，组织僵硬升高、极限抗张强度下降，胶原收缩增强。成纤维细胞过表达Lgr5可降低僵硬、提高抗张强度、减少纤维炎症，并促进表皮增殖和分化。
LGR5过表达的人包皮成纤维细胞中，Wnt通路变化不大，JAK-STAT信号受到抑制，STAT1和STAT2磷酸化降低，STAT3影响较小。Lgr5敲除的鼠真皮成纤维细胞表现相反，干扰素刺激后JAK-STAT激活增强，ruxolitinib能够逆转其过度收缩。人类机械应力皮肤真皮中pSTAT1激活较强，pSTAT1水平与LGR5阳性成纤维细胞比例呈负相关。免疫沉淀质谱显示JAK1是LGR5互作蛋白，LGR5 N端结构域与JAK1激酶域结合，N端截断会消除结合，C端截断、ECD构建体和A190D突变体仍保留结合。R-spondin1处理之后，LGR5介导的JAK-STAT抑制可被逆转。
局部给予ruxolitinib或upadacitinib能模拟LGR5+ MIRFs，提升野生型小鼠扩张皮肤的极限抗张强度，降低僵硬和基质收缩，减少αSMA和CD45，增厚表皮。在Lgr5敲除小鼠中，局部JAK抑制剂减轻提前破裂，恢复机械性能、真皮组织和表皮稳态。该研究把LGR5从上皮干细胞标志物扩展为间质机械感应器，提出YAP-LGR5-JAK1负反馈，为优化皮肤扩张、治疗妊娠纹和缓解纤维化提供了可转化靶点。
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