题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
KRAS G12D是实体瘤中最常见的RAS突变亚型，与预后不良密切相关，主要发生于胰腺导管腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中。该突变既往被视作不可成药靶点，患者预后差，后线治疗手段十分有限。
GFH375，是劲方医药研发的一款口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D(ON/OFF)抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其下游通路信号传导。临床前研究显示，GFH375具有高生物利用度和强效抗肿瘤活性。
2026年9月15日，上海市胸科医院陆舜教授团队在" Nature Medicine "期刊上发表了一篇题为" Oral KRAS G12D inhibitor GFH375 for previously treated advanced solid tumors with KRAS G12D mutations: a phase 1 trial "的1期临床研究。
研究显示，在既往接受过治疗的KRAS G12D突变晚期实体瘤患者中，GFH375单药展现出可控的安全性和突出的抗肿瘤活性，为KRAS G12D突变肿瘤带来新治疗希望。
图源：参考文献
在这项研究中，共纳入74例经治晚期KRAS G12D突变实体瘤患者，包括43例PDAC、16例NSCLC和10例CRC，GFH375口服给药，每日一次或两次，主要终点为安全性/耐受性、最大耐受剂量（MTD）和2期推荐剂量（RP2D）。
结果显示，在剂量递增阶段22例患者，整体耐受性良好，未达到最大耐受剂量，2期推荐剂量确定为600 mg每日一次。治疗相关不良事件多为1-2级，最常见的是胃肠道毒性，其次为血液学、肝功能指标异常。
在疗效方面，胰腺癌（确认客观缓解率35.1%）、非小细胞肺癌（确认客观缓解率35.7%）疗效亮眼，结直肠癌单药疗效有限。
研究团队指出，KRAS G12D突变是实体瘤中最难攻克靶点之一，这项来自中国的1期临床结果显示，GFH375对KRAS G12D突变胰腺癌和肺癌带来显著临床获益。期待后续2、3期研究数据，希望为广大KRAS G12D突变肿瘤患者带来全新靶向治疗选择。
图源：参考文献
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参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41591-026-04559-4
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