1621年9月，重庆城内，四川巡抚徐可求和重庆知府章文炳恐怕没有想到，城外那支名义上准备开赴辽东的土司军，真正的目标并不是后金，而是重庆。
明朝调土司兵作战，并非罕见之事。嘉靖年间抗倭，西南土兵便曾出现在东南战场；秦良玉统率的白杆兵，也属于土司武装。正因为有这样的先例，奢崇明以援辽为名请求出兵，朝廷并未立即怀疑。
问题出在“出兵之后”。
奢氏军队抵达重庆后，迟迟不肯启程，反而在城外驻扎，打造器械，又从永宁调来更多兵马。地方官开始察觉不对，可重庆兵力空虚，能够调动的军队十分有限。到了9月17日，奢军突然合围重庆，杀害徐可求、章文炳，城池随即陷落。
奢崇明在重庆建立政权，自称大梁王，设置官署，随后分兵出击。叛军攻占泸州、遵义等地，又截断川西交通，主力直扑成都。四川原有精锐大多被调往辽东，后方防务出现巨大缺口，奢军因此进展极快。
成都城中，仅有两千左右守军。
危急时刻，四川右布政使朱燮元承担起守城责任。他没有把希望寄托在一纸公文上，而是急召愿意效忠朝廷的土司兵入援。石柱土司秦良玉率白杆兵赶来，其他土司也陆续响应，成都才没有重蹈重庆覆辙。
有意思的是，明军此时面对的并不只是叛军。战乱造成百姓流离，地方社会秩序迅速松动，白莲教等力量也趁机扩张。叛军、地方豪强、教门势力相互利用，四川不少州县陷入反复争夺。
朱燮元曾对部下说：“城可失，军心不可散。”这句话未必见于正式奏疏，却很能说明当时的处境：没有粮饷，没有援军，单靠一座成都孤城，根本撑不了多久。
为筹措军费，朱燮元一面请求朝廷拨款，一面动员藩王、豪绅捐输。四川地方先后筹得银两，官军才得以补充兵员、修整器械。明军随后抓住奢军内部矛盾，策反罗乾象等人，于1622年初收复重庆，迫使奢崇明退回永宁。
奢崇明退走，并不意味着叛乱结束。
永宁奢氏和贵州水西安氏都有深厚的地方根基。奢氏长期控制永宁，安氏则世袭水西宣慰使。两家之间既有婚姻关系，也有利益往来。明廷册封土司、承认世袭，换来边地暂时稳定；但土司一旦拥有自己的军队、土地和司法权，中央的控制便很有限。
安邦彦正是利用了这种缝隙。
水西宣慰使安位年幼，安邦彦作为叔父不甘居于人下，又未能获得朝廷承认，于是借奢崇明起兵之机发动叛乱。毕节失守后，叛军以此为据点向四周扩张，并围攻贵阳。四川与贵州两地同时告急，明廷不得不把更多兵力投入西南。
战事最激烈时，遵义两度失陷，贵州巡抚王三善也在1624年被叛军击败并杀害。明军虽然多次反攻，却常常陷入“收复一地、再失一地”的困局。土司熟悉山地道路，官军运输粮饷困难，战争便被拖成了消耗战。
明廷后来改变分省防守的做法，任命朱燮元总督川、贵、滇、黔等地军务，授予尚方剑，允许其统一调度。朱燮元曾因丁忧离任，朝廷一度采取招抚政策，奢崇明、安邦彦却借机拖延。招抚失败后，战事重新扩大。
1629年，朱燮元重新主持西南军务。8月17日，奢崇明、安邦彦相继被击杀，叛军主力瓦解。但山地中的残部并未立刻消失，地方势力仍然盘根错节，零散冲突又持续多年。
直到1637年，明廷对水西安氏势力进行分割，部分地区改土归流，部分地方重新分封，以此削弱原有土司的完整统治。永宁奢氏和水西安氏延续数百年的独立势力，才被真正拆散。若从1621年重庆陷落算起，这场战争前后延续了17年。
平叛成功的代价同样沉重。四川、贵州长期征战，军饷、粮运和兵员不断消耗，地方经济遭到破坏。更棘手的是，明朝在西南投入重兵之时，辽东局势并未停歇。后金的压力持续增加，朝廷却不得不在西南战场反复调兵。
这场叛乱没有单独决定明朝的覆亡，却加重了原本已经十分紧张的财政与军事负担。西南被平定了，帝国的其他战线却因此更加吃紧。所谓“平定一方、牵动全局”，正是奢安之乱留在明末政治格局中的真实痕迹。
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