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徐艳珺教授团队的新近研究，为ALK阳性晚期NSCLC"3+X"与"2+3"之争提供了来自本土诊疗场景的观察性答案。
时值2026年全国临床肿瘤学大会暨CSCO学术年会召开，晚期肺癌靶向治疗的最新证据与规范更新再度成为学术焦点。在非小细胞肺癌（NSCLC）的分子分型版图中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合阳性患者占比虽不足一成，却因发病年龄轻、脑转移倾向高而长期备受关注[1]。近期CROWN研究7年随访后续分析更新了长期安全性管理、PFS2及进展后序贯治疗数据，为洛拉替尼的全程管理提供了更完整的证据。“慢病化”已不足以概括当下的治疗格局，“临床治愈”开始成为医患共同讨论的新概念。
在这一格局之下，如何将长期获益转化为真实诊疗中的患者获益，是整个肺癌领域和临床实践共同面对的问题。与注册研究的高标准入组相比，临床实践中的一个关键问题尚未充分回答：洛拉替尼究竟应作为一线起始用药，还是在二代ALK-TKI治疗失败后序贯使用？两种路径各有拥趸，长期缺乏中国人群的真实世界证据支撑。
2026年，新版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》基于CROWN研究7年随访数据，将洛拉替尼继续列为ALK阳性晚期NSCLC一线I级推荐首位。尽管指南层面已将洛拉替尼列为ALK阳性晚期NSCLC一线优选方案，但真实世界的临床决策远比指南复杂。“2+3”模式和“3+X”两种策略孰优孰劣始终缺乏头对头比较数据。近日，浙江省肿瘤医院徐艳珺教授团队发表于Therapeutic Advances in Medical Oncology 的一项真实世界研究回顾性纳入112例接受洛拉替尼治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，按启用时机分组比较，从全身疗效、颅内结局与安全性三个维度初步比较了"早用"与"晚用"的获益差距，为上述争议提供了来自单中心真实世界的观察性证据[2]。
真实世界应答"3+X之问"：一线启用洛拉替尼的获益宽度与边界
"3+X"与"2+3"之争的核心，是用药时序的策略选择。徐艳珺教授团队的回顾性队列研究，为这一争议提供了来自中国真实诊疗场景的直接回应。该研究连续纳入2023年1月至2025年8月在该院启动洛拉替尼治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者112例，按启用时机分为一线组（55例）与二代ALK-TKI后组（57例），以洛拉替尼起始日为时间零点计算洛拉替尼特异性无进展生存期（PFS）。这一设计将临床上的策略之争转化为可测量的时机比较。两组基线特征均衡（标准化均数差均小于0.10），基线脑转移比例分别为36.4%与38.6%，组间可比性良好[2]。
疗效数据显示，两组获益差距贯穿全身与颅内两个层面。全身疗效方面，一线组中位PFS未达到，后线组为13.0个月（HR=0.09，P<0.001）；客观缓解率（ORR）分别为92.7%与66.7%，18个月PFS率分别为90.8%与41.3%；中位总生存期（mOS）一线组尚未达到，后线组为28.8个月（HR=0.22，P<0.001）。
颅内结局则呈现出本研究最具临床辨识度的信号：一线组无一例以中枢神经系统（CNS）进展为首发事件（0/55），后线组为19例，36个月累积发生率分别为0%与43.9%（Gray's检验P<0.001）；在无基线脑转移的患者中，这一差异同样成立（0例 vs 8例）。颅内进展一旦发生，往往是后线治疗机会丧失的直接原因，这也是“2+3”路径中最难弥补的损耗。既往5年CROWN随访已证实，基线无脑转移的亚洲患者5年新发脑转移累积发生率为0%[3]。而7年随访数据进一步揭示，洛拉替尼组在治疗30个月后未再观察到任何新的颅内进展事件[4]。这一结果进一步印证了洛拉替尼一线治疗在颅内防护上的长期稳定性，也为其在中国真实世界人群中的表现提供了来自随机对照试验的支撑。
图1 洛拉替尼特异性PFS与治疗序列PFS的Kaplan-Meier曲线
安全性方面，治疗相关不良事件（TRAE）以1–2级为主，一线组因不良事件永久停药率仅3.6%，与CROWN研究7年随访中5%的永久停药率处于同一量级，提示该安全性特征在中国真实世界诊疗环境中同样可重复。
表1 所有患者中洛拉替尼治疗相关不良事件
上述数据提示，在脱离注册研究严格随访框架的日常诊疗场景中，一线启用洛拉替尼在预防新发脑转移、持久全身控制与长期耐受三重获益，且均得到真实世界数据的支持。这意味着CROWN研究所确立的获益图谱，在中国真实世界中是整体成立，而非单点成立。对ALK阳性晚期NSCLC患者而言，该研究为"3+X"用药策略提供了迄今最直接的观察性线索，也为前瞻性研究的开展指明了方向。
为何一线启用更优：尽早跨越风险窗口，锁定长期稳定轨道
一线启用与后线序贯之间的获益差距已然明确，而这一差距因何产生，值得进一步追问。CROWN研究7年随访提供了一个时间维度上的解释框架：治疗满2年仍未进展的患者，第7年仍保持无进展的概率高达79%；后续安全性动力学分析进一步揭示，68%的PFS事件集中发生在治疗前24个月[4]。一线洛拉替尼治疗由此存在明确的"2年关键窗口"，能否尽早、安全地跨越这一窗口，正是两条用药路径获益差距的症结所在。
这一窗口的意义，需置于ALK阳性疾病的自然病程中理解。流行病学研究提示，ALK阳性NSCLC是各分子亚型中基线脑转移发生率最高的人群，超过50%患者在病程中将发生脑转移[5]；与此同时，获得性靶点内耐药是ALK阳性NSCLC无法回避的难题[6]。换言之，治疗前24个月既是疾病进展风险最集中的时段，也是脑转移与耐药两大风险最需要被压制的时段。
洛拉替尼对两大风险的预防价值，已获Ⅲ期随机对照试验CROWN研究与真实世界研究的双重验证。脑转移方面，该回顾性研究中一线组无一例以CNS进展为首发事件的信号，与CROWN研究"一线洛拉替尼30个月后无脑转移新发进展事件"的结果相互印证，提示注册研究确立的预防新发脑转移及颅内防护优势可延伸至真实诊疗场景。预防耐药方面，CROWN 7年随访的ctDNA分析显示，一线洛拉替尼治疗后未检出新的ALK耐药突变[4]；前述研究的亚组分析亦提示，一线启用与更长的洛拉替尼特异性PFS相关，且这一关联在EML4-ALK V1/V3变异及TP53野生型亚组中方向一致（HR介于0.08–0.11，探索性分析）。机制上，既往分子研究已明确，序贯ALK抑制可在单点突变（如G1202R）基础上筛选出对洛拉替尼呈高等级耐药的复合突变（如G1202R+L1196M）[7]。这为最强效药物前置使用可从源头延缓耐药提供了合理解释。
一线启用的价值因此不仅在于疗效数值的领先，更在于尽早跨越脑转移与耐药的双重风险、锁定长期稳定轨道。而对于一线接受二代ALK-TKI治疗、未能进入后线的患者，他们所失去的不仅仅是疗效的折损，更是接受洛拉替尼治疗的机会。这部分患者游离于研究数据之外，却真实存在于日常诊疗实践之中。
全程管理支撑一线策略：从可持续用药到"临床治愈"
一线启用的获益能否兑现为七年的长期控制，最终取决于患者能否持续用药。2026年世界肺癌大会（WCLC）公布的 CROWN 研究 7 年长期安全性分析显示，不良事件与剂量调整主要集中于治疗前24个月，7年累积TRAE致减量率26%、致停药率仅6%，此后未再出现新的安全性信号[8]。证实了洛拉替尼长期用药的安全性具备可行空间。因此，一线启用之日即应为全程管理之始：以高脂血症和CNS相关症状为重点建立规范的监测与干预路径，使长期用药可耐受、可持续，这是"3+X"策略从疗效优势转化为患者实际获益的最后一环。
当长期用药以七年为单位被规划，管理的意义便不止于"不停药"：长期无进展只是"临床治愈"的一半，另一半是在漫长的疾病控制期中维持有质量的生活。2026年8月，中国抗癌协会发布《中国ALK阳性NSCLC"临床治愈"蓝皮书》，明确提出"临床治愈"是晚期NSCLC的重要治疗目标，并提出建立以5年无进展生存为基础、兼顾疾病控制、脑转移预防、生活质量与社会功能恢复等多维评价体系。
这一目标的提出，正有一套相互验证的证据体系在支撑。一端，CROWN研究以随机对照设计确立了疗效和安全性的高度与稳定性：七年的随访尺度、跨窗口的条件概率、预防新发脑转移与耐药抑制的分子层面证据，共同划定了长期稳定轨道的存在；另一端，中国真实世界证据在入组标准之外的真实诊疗场景中完成了验证。3+X一线启用的获益依然显著、颅内防护依然成立、长期用药依然可耐受，并回答了注册研究无法触及的用药时机问题。两端证据方向一致、互为补充，使"一线启用"不再依赖单一研究的推断，而成为有层次证据支撑的临床策略。策略选择与证据体系的相互验证，正推动"临床治愈"从理念共识走向临床实践。
专家简介
徐艳珺 教授
主任医师，博士、硕士生导师
浙江省肿瘤医院 胸部内科
浙江大学药学院 研究生校外导师
学术兼职：
中国抗癌协会小细胞肺癌专委会委员
中国抗癌协会整合肿瘤相关结节专委会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会常委
浙江省数理医学学会抗肿瘤药物临床研究专业委员会常委
学术成果：
获2021浙江省科学技术进步二等奖（第二完成人）
主持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、浙江省医药卫生科技计划项目等6项；
在Lancet Oncology、Cell Research、British Journal of Cancer、Genes & Diseases等重要学术期刊发表一作/通讯作者SCI论文近40篇
参考文献：
[1] Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Prevalence and natural history of ALK positive non-small-cell lung cancer and the clinical impact of targeted therapy with ALK inhibitors.Clin Epidemiol. 2014;6:423-432.
[2]Song R, Li X, Han N, Liu D, Xu Y. Lorlatinib-specific outcomes by timing of lorlatinib initiation in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: A retrospective cohort study. Ther Adv Med Oncol. 2026;18:17588359261480332.
[3]Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024;42(29):3400-3409.
[4]Shaw AT, Solomon BJ, Felip E, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer: 7-year update from the phase III CROWN study. Ann Oncol. 2026;37(9):1242-1252.
[5]Liu G, Abrahami D, Ramachandran P, et al. Real-world incidence, prevalence, and clinical impact of brain metastases in patients with ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer treated with first-line ALK tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer. 2026;212:108858.
[6]Shiba-Ishii A, Johnson TW, Dagogo-Jack I, et al. Analysis of lorlatinib analogs reveals a roadmap for targeting diverse compound resistance mutations in ALK-positive lung cancer. Nat Cancer. 2022;3(6):710-722.
[7]Yoda S, Lin JJ, Lawrence MS, et al. Sequential ALK inhibitors can select for lorlatinib-resistant compound ALK mutations in ALK-positive lung cancer. Cancer Discov. 2018;8(6):714-729.
[8]Liu G, Solomon BJ, Shaw AT, et al. Long-Term Safety of Lorlatinib After 7 Years in CROWN: Kinetics, Management, and Correlations With Efficacy. Presented at: 2026 World Conference on Lung Cancer; Abstract MO12.03. 2026.
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