Cell | In vivo TCE：编码CD19×CD3双抗的mRNA——ABO2203治疗难治性免疫性血小板减少症|sle|免疫性|血小板减少症|难治性|骨髓

近年来，B细胞重建已成为自身免疫性疾病研究的一大热点方向。靶向 B 细胞的嵌合抗原受体T细胞疗法（ CAR-T ）与 T 细胞衔接器疗法（TCE）展现出令人振奋的初步疗效，但瓶颈同样明显：CAR-T 存在制备工艺复杂、周期长、需清淋预处理、细胞因子释放综合征（CRS）与神经毒性（ICANS）以及基因组整合或突变风险，且成本高可及性不佳；蛋白类 TCE（如贝林妥欧单抗）半衰期仅约 2 小时、需持续输注，且必须逐步递增给药以降低 CRS。相较之下，基于脂质纳米颗粒（LNP）递送的 mRNA 疗法可在体内“自产” TCE 蛋白，实现平缓的 TCE 系统暴露，避免血药浓度过高相关毒性 (如CRS) ，继而提高安全窗，为“重启”免疫系统提供了理想平台。

免疫性血小板减少症（ITP）是一种因免疫耐受丧失、血小板破坏加速并伴巨核细胞生成受损的自身免疫性疾病，出血风险高，严重时可危及生命。继发性 ITP 常与系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）、抗磷脂综合征（APS）等自身免疫性疾病相伴，治疗更为棘手。临床上仅 20%–40% 的患者在糖皮质激素减量后仍能维持应答，不少患者对血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）、利妥昔单抗、BTK 抑制剂乃至脾切除等后线治疗依然反应不足。

2026 年 9 月 18 日，上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科胡琼依团队联合艾博生物在Cell杂志上在线发表了题为mRNA-encoding CD19-targeting T cell engager for refractory immune thrombocytopenia的研究论文，报道了 LNP 包裹、编码 CD19×CD3 TCE 的 mRNA 药物 ABO2203 的研发与首次人体研究（ FIH ）结果，创新性的mRNA体内编码TCE 蛋白的产品应用于难治性继发性ITP，为这一领域提供了全新的治疗范式。

从分子设计到临床前验证。 ABO2203 所编码的TCE 蛋白分子量小，仅约 67 kDa，由抗 CD19 scFv（精准靶向 B 细胞）、抗 CD3 scFv（募集并激活 T 细胞）和抗人血清白蛋白（HSA）重链可变区（延长半衰期）三部分构成。在 6 例 SLE 患者来源的 PBMC 中，P4107 呈剂量依赖性清除 B 细胞并诱导 CD3⁺CD69⁺ T 细胞活化。在 hCD3EDG/hCD19 双转基因小鼠中，单次皮下给药 15 μg/kg 与 50 μg/kg 即可在第 3 天达到 B 细胞清除的最低点，并分别维持至第 10 天与第 15 天；更关键的是，脾脏、骨髓、肾脏、肺等组织中的 B 细胞亦被深度清除，脾脏与腋窝淋巴结的淋巴滤泡面积和数量呈剂量依赖性减少。药代动力学研究显示，与直接输注蛋白类TCE 相比，ABO2203 的血药浓度达峰时间（ Tmax ）显著延长、血药浓度峰值（ Cmax ）更低，而系统暴露量即药时曲线下面积（ AUC ）相当，IL-6、TNF-α、IFN-γ、CXCL1、GM-CSF 等多种细胞因子释放水平明显降低；食蟹猴实验中皮下给药较静脉给药 Tmax 更长、系统暴露量更高。临床前研究显示了mRNA 体内表达TCE蛋白较传统蛋白高效低毒的优势。

首次人体研究：三例难治性继发性 ITP 全部达到完全缓解（血小板水平回复正常）。截至 2026 年 1 月 26 日，该项剂量递增临床试验（NCT06747156）已入组 16 例难治性自身免疫病患者，其中包括 3 例继发性 ITP 患者（分别继发于 SLE、SS 与 APS）已完成 6 个月随访。三例患者为激素、钙调磷酸酶抑制剂、西罗莫司、TPO-RA、泰它西普等多线治疗失败的难治病例。给药方案为第 1 天 120 μg 起始，随后给予 480 μg 2次或3次，每周给药一次。

持久疗效：三例患者均在一个月内达到完全缓解，并持续至第 6 个月。血小板计数在第 9 天即快速回升，此后长期维持在正常水平。伴随血液学缓解，自免相关的血清学指标同步改善——ANA、抗 dsDNA、狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体及抗 β2GPI 抗体水平下降，疾病活动度评分显著改善。更重要的是，所有患者均实现激素快速减量，西罗莫司、环孢素等免疫抑制剂得以停用，凸显了免疫重塑带来的临床获益。

深度清除与“免疫重启”。流式检测显示，首次给药后 7 -14 天内即实现外周 CD19⁺ B 细胞的完全清除； 2例采集配对骨髓样本的患者中，其骨髓中 CD19⁺ B 细胞也达到完全清除，证实药物可深入组织进行B希望完成清除。第 4–5 个月观察到 B 细胞开始重建，重建群体以过渡与初始 B 细胞亚型为主。单细胞转录组与 BCR 测序进一步揭示：治疗前后的 BCR 克隆库无重叠，提示重建的 B 细胞并非原有致病克隆的残留，而是全新来源； BCR重链分析显示 IGHG/IGHA 向 IGHM/IGHD 的同型转换、体细胞高频突变（SHM）负荷下降——即 B 细胞区室由“致病性、高活化”状态转向“初始、静息”状态，为免疫耐受的重建提供了细胞层面的证据。T CR 分析则显示CD8⁺ T 细胞的细胞毒性相关转录程序显著上调，且整体耗竭评分持续保持低位、细胞因子相关基因无显著升高，与“温和而有效”的 TCE 作用机制相符。

安全性优势突出。全部治疗相关不良事件均为 1–2 级，未观察到 CRS 与 ICANS。在未使用任何预处理（激素、抗组胺药或退热药）的情况下，患者仅出现一过性 1 级发热和轻度的细胞因子波动，无细胞因子相关的低血压或缺氧。观察到的 1 级感染事件均可控，部分与 B 细胞清除后的低丙种球蛋白血症相关，随着 B 细胞重建、IgM 水平回升，免疫球蛋白下降趋缓。

综上所述，这项研究首次在人体中验证了“mRNA体内编码TCE”这一全新治疗模态：ABO2203在 μg 级剂量下皮下注射即实现与 CAR-T 相当的 B 细胞清除深度，且恢复过程更为可预测；与蛋白类 TCE 如贝林妥欧单抗相比，其全身暴露较贝林妥欧单抗稳态浓度显著提升、半衰期延长至 7–11 天，实现了骨髓等组织深部清除而无需复杂、长期的剂量递增给药。该研究于难治性继发性ITP患者中完成了概念验证，为后续拓展 ABO2203应用至 SLE、狼疮性肾炎、系统性硬化、特发性炎性肌病、IgG4 相关病、ANCA 相关血管炎等多种抗体介导自免疾病奠定了基础，也为以 mRNA 为载体的“ N -in-1”多特异性免疫重塑疗法打开了想象空间。

上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科王孟燕、刘婷婷、戴启华为论文的共同第一作者，瑞金医院风湿免疫科主任杨程德教授、副主任胡琼依教授、艾博生物 CEO英博博士为共同通讯作者。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01012-3

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