随着全球老龄化进程加快，肝脏疾病在老年人群中的发病率持续攀升。据统计，超过70%的新发肝癌病例和80%的相关死亡发生在55岁以上人群中，而药物性肝损伤患者中近六成为60岁以上老年人。然而，肝脏为何随年龄增长而功能衰退？能否找到延缓肝脏衰老、促进再生的有效策略？这些问题始终困扰着医学界。近日，军事医学科学院杨晓明/于淼团队在国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一项最新研究成果：一种名为Hepassocin（HPS，又称纤维蛋白原样蛋白1/FGL1）的肝脏分泌因子，在抵御肝脏衰老、维持再生能力中扮演着不可替代的关键角色。
HPS缺失加剧了年龄相关的肝脏衰老
肝脏“年轻密码”随年龄流失
研究团队首先发现了一个令人警醒的现象：无论是自然衰老的小鼠还是老年人群，其血液和肝脏组织中的HPS水平均显著低于年轻个体。进一步分析人类肝癌患者的癌旁正常肝组织数据也证实，50岁以上人群的HPS表达量明显低于50岁以下者。
这提示我们，HPS的减少可能是肝脏自然衰老的重要驱动因素之一。为了验证这一猜想，研究人员构建了HPS基因敲除小鼠模型。结果显示，与同龄野生型小鼠相比，12月龄（相当于人类中年）的HPS敲除小鼠肝脏出现了显著的衰老特征：脂褐素大量堆积、衰老标志物p16和p21蛋白水平飙升、促炎性衰老相关分泌表型（SASP）基因表达上调。此外，这些小鼠还表现出明显的糖耐量异常、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。值得注意的是，年轻成年小鼠敲除HPS后并未出现明显的肝脏衰老表型，说明HPS的缺失本身并不足以诱发早衰，而是随着年龄增长，其保护作用才变得不可或缺。
肝脏再生能力的“守护神”
肝脏以其强大的再生能力著称，但这种能力会随年龄增长而显著减弱。研究团队通过标准的70%肝部分切除术模型评估了HPS在这一过程中的作用。在成年小鼠中，无论基因型如何，术后7天存活率均为100%。然而在老年小鼠中，HPS敲除组的术后7天存活率骤降至40%，而野生型对照组为87%。进一步分析显示，HPS敲除小鼠的肝细胞增殖能力大幅下降，肝脏重量恢复明显滞后。研究发现，肝切除术后老年野生型小鼠的HPS水平升高幅度远低于成年小鼠，这种应答不足可能正是老年个体再生能力下降的重要原因。
揭示分子机制：一条全新的信号通路
那么，HPS究竟是如何发挥抗衰老和促再生作用的呢？研究团队通过一系列精密的分子实验，揭开了这一谜底。研究发现，HPS能够通过与肝细胞膜上的膜联蛋白A2（ANXA2）结合，激活一条全新的信号级联反应：ANXA2→ERK→p90RSK→LKB1，最终磷酸化并激活AMPK——一个被称为“细胞能量开关”的关键激酶。
AMPK的激活对于维持肝脏代谢稳态、促进自噬（细胞清除受损成分的过程）至关重要。在老年HPS敲除小鼠中，AMPK活性显著降低，而mTOR（一个促进衰老的信号通路）则过度活跃，导致自噬功能障碍、脂质代谢紊乱等一系列问题。AMPK就像一个“刹车”，mTOR就像“油门”。正常情况下两者相互制衡，而HPS缺失打破了这种平衡，让肝脏细胞滑向了衰老的轨道。
治疗曙光：外源性HPS逆转衰老表型
更令人振奋的是，研究团队证明了这一发现的临床转化潜力。当给老年HPS敲除小鼠连续注射AMPK激动剂AICAR一周后，不仅肝脏衰老标志物显著降低，术后肝再生能力和存活率也得到了明显改善。而当直接给予重组HPS蛋白时，效果同样显著：老年野生型小鼠的肝细胞增殖能力增强，肝脏重量恢复加快；即使是HPS敲除小鼠，接受HPS治疗后肝衰老表型也得到缓解，术后存活率呈剂量依赖性提高。这表明，即使已经步入老龄，肝脏仍然对HPS保持着应答能力。通过补充HPS来提升其血清水平，有望成为对抗肝脏衰老和相关疾病的有效策略。
研究意义与未来展望
这项研究不仅揭示了肝脏衰老的全新调控机制，也为开发针对老年人群的肝脏保护和再生治疗策略提供了重要的理论依据和候选分子。未来将进一步探索HPS在慢性肝病、肝移植等临床场景中的应用价值。随着我国人口老龄化程度不断加深，老年肝脏疾病的防治已成为重大公共卫生问题。这项研究的问世，无疑为千百万饱受肝病困扰的老年患者带来了新的希望。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02773-7
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