2026年9月21日，南京中医药大学附属龙华医院贾立军、上海中医药大学李立辉团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表题为“HSP90 shields ROC1/RBX1 from proteasomal degradation by CHIP E3 ubiquitin ligase to promote lung adenocarcinoma”的研究。ROC1/RBX1是Cullin-RING泛素连接酶的核心组分，在多种恶性肿瘤中高表达并提示不良预后，其蛋白过表达机制长期不清楚。该研究通过蛋白质组学、共免疫沉淀、基因敲除、患者来源类器官和异种移植模型，解析HSP90β与CHIP E3泛素连接酶协同调控ROC1稳定性的机制，并评估该轴对肺腺癌生长和预后的影响。
研究团队用ROC1抗体进行免疫共沉淀和质谱分析，发现HSP90α和HSP90β都能与ROC1结合，内源和外源实验均验证了这种相互作用。HSP90通过N端结构域与ROC1结合，N端抑制剂17-AAG、STA-9090和AUY-922可剂量依赖地降低ROC1蛋白水平，C端抑制剂cisplatin、novobiocin和EGCG没有这种效果。敲低HSP90AB1而非HSP90AA1显著降低ROC1，表明HSP90β在维持ROC1稳定中起主要作用。HSP90抑制剂不影响ROC1 mRNA，MG132可逆转ROC1下降，氯喹不能逆转，泛素化实验显示HSP90抑制增强ROC1多泛素化，并促进K48连接泛素链修饰。
研究团队通过E3-底物相互作用预测和筛选，锁定CHIP为介导ROC1降解的E3泛素连接酶。CHIP敲低提高ROC1蛋白丰度，CHIP过表达剂量依赖降低ROC1，H260Q、P269A和K30A突变体失去该功能，说明CHIP需要E3连接酶活性和HSP70结合。CHIP的CC结构域与ROC1结合，CHIP促进ROC1 K26位点泛素化，并组装K48连接多泛素链。CHIP缺失延长ROC1半衰期，阻止HSP90抑制剂诱导的ROC1减少。HSP90抑制增强ROC1与CHIP结合，HSP90在正常状态下遮蔽ROC1，阻断CHIP对其泛素化降解。
HSP90抑制在肺腺癌细胞中降低ROC1及其调控的Cullin1、2、3、4a、4b，Cullin5不受影响，并诱导p21和p27积累与G2期阻滞。STA-9090在异种移植模型中抑制肿瘤生长，降低肿瘤内ROC1和Cullin1表达，Ki67阳性细胞减少。ROC1敲低后，STA-9090对细胞增殖的抑制率明显减弱，表明ROC1是HSP90促癌的重要下游效应分子。患者组织分析显示HSP90β和ROC1在肺腺癌中高表达，两者表达正相关，高表达患者总生存期更短。患者来源类器官中，STA-9090降低ROC1并抑制类器官活力。研究提出靶向HSP90-ROC1相互作用可能为肺腺癌提供低毒治疗策略。
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