Cell Metabolism：于君/张翔团队发现促癌肠道真菌，带来肝癌治疗新靶点|于君|张翔(科学家)|微生物|肝癌|肠道真菌|肠道菌群|肿瘤细胞

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）涵盖了一系列肝脏疾病，从单纯性脂肪变性到代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化，最终发展为肝细胞癌（HCC）。目前，MASLD 已成为导致 HCC 增长最快的病因，预计到 2030 年，MASLD 相关 HCC（MASLD-HCC）发病率将增加 82%-122%。然而，MASLD-HCC 背后的复杂机制，目前仍不明确，且治疗手段十分有限。

已知肠-肝轴的失调在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）及相关肝脏疾病中发挥着关键作用。于君团队在之前的研究中发现，无菌小鼠移植来自患有 MASLD-HCC 的小鼠的粪便后，可显著复制供体小鼠的病理特征，凸显了肠道微生物组失衡在 MASLD-HCC 发展中的重要作用。临床上，在 MASLD-HCC 患者中观察到链球菌和拟杆菌属的富集，同时益生菌双歧杆菌和阿克曼氏菌则明显减少。除细菌外，真菌也是人类肠道微生物群中的重要成员。尽管肠道真菌在人体肠道微生物中所占比例较小，但越来越多的研究表明，其在健康与疾病中具有不可或缺的作用。然而，肠道真菌在更严重肝脏疾病及恶性肿瘤进展中的具体作用，目前仍完全未知。

近日，香港中文大学张翔研究员、于君教授作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为：Fungus Rhizopus arrhizus promotes MASLD-associated hepatocellular carcinoma through generating kynurenic acid 的研究论文。

该研究揭示了肠道真菌——少根根霉（Rhizopus arrhizus）在MASLD-HCC中的促癌作用，该真菌可产生犬尿喹啉酸（KYNA），其能直接结合肿瘤细胞并激活致癌 MAPK 信号通路，从而促进 MASLD-HCC 发展。该研究还通过证明阻断宿主-真菌间相互作用可抑制 MASLD-HCC 的发生，为治疗提供了新思路。

在这项新研究中，研究团队探讨了真菌在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）所致肝细胞癌（HCC）中的作用。

研究团队发现，从 MASLD 发展为 MASLD-HCC 的过程中，少根根霉（Rhizopus arrhizus）是肠道中富集最显著的真菌，可在多种小鼠模型中加速肿瘤发生。

经少根根霉处理的培养基可促进人类 MASLD-HCC 细胞的增殖，同时减少细胞周期阻滞和凋亡。研究团队进一步发现，少根根霉产生的关键代谢物为犬尿喹啉酸（Kynurenic acid，简称为KYNA），这是色氨酸代谢途径中的一种内源性代谢产物，由犬尿氨酸经犬尿氨酸氨基转移酶催化生成，在少根根霉处理小鼠的门静脉、肝脏组织及粪便中均检测到其水平升高。犬尿喹啉酸可促进 MASLD-HCC 细胞增殖，并加速小鼠体内肿瘤形成。

从机制上来说，犬尿喹啉酸可直接结合肿瘤细胞中的 IQGAP1 蛋白，激活致癌性的 MAPK 信号通路，从而推动 MASLD-HCC 的发展。