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1952年，荷兰胚胎学家Pieter Nieuwkoop提出了经典假说，认为整个大脑源自一种通用的大脑神经前体细胞（common brain precursor）。这一观点被发育生物学沿用至今，体外干细胞分化模型通常假设细胞先进入统一的神经前体状态，再根据后续环境信号逐步分化为前脑、中脑或后脑。
然而在实践中，干细胞体外诱导特定后脑神经元时效率极低。或许大脑发育还有别的玄妙。
近期，《自然·神经科学》杂志发表了来自斯坦福大学科研团队的论文，研究者们发现，大脑并非由单一的神经前体发育而来，而是在原肠胚形成期由前部神经外胚层（aNE）与后部神经外胚层（pNE）这两个平行且命运受限的前体细胞共同构建的“双源复合器官”。
在发育生物学中，Otx2与Gbx2是决定头部与后部区域身份的经典同源盒基因。Otx2在解剖定位上对应未来的前脑与中脑，而Gbx2对应未来的后脑。
研究者分析了E7.5小鼠胚胎Sox2+神经外胚层的单细胞转录组测序数据，发现细胞已经被清晰地分为Sox2+Otx2+和Sox2+Gbx2+两个互不重叠的独立细胞群，即aNE和pNE。此时，更晚期的神经前体标志物（如Pax6和Sox1）尚未表达。
研究者荧光标记了E7.5的Gbx2+pNE，这些标记细胞在E8.5至E18.5胚胎中严格局限于后脑，在前脑和中脑中完全不存在。
研究者在人多能干细胞（hPSC）中建立了体外诱导体系，首先在24小时内诱导产生高纯度的定型外胚层，并在分化第二天，通过组合信号，如阻断BMP/TGFβ/WNT信号，诱导出了OTX2+GBX2−aNE；阻断BMP/TGFβ/WNT的同时加入FGF与视黄酸（RA），成功诱导出了GBX2+OTX2lowpNE。此时再给pNE施加前脑诱导信号，也无法打开前脑相关基因的染色质位点。
aNE和pNE这两个大脑起源细胞群，在演化中相当保守。研究者在猕猴、鸡、斑马鱼以及无脊椎半索动物柱头虫中，均验证了其存在，说明大脑的双起源可追溯至5.5亿至6亿年前的后口动物共同祖先。
该研究为后脑运动神经元体外培养技术打开了巨大的突破口，研究者依托pNE，在体外定向分化出了菱脑节5/6（rhombomere 5/6）特异性运动神经元。
这一神经元亚群主要支配面部与颈部肌肉，掌控吞咽与呼吸功能。在脊髓性肌萎缩症（SMA） 和肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，后脑运动神经元退化导致的吞咽困难与窒息是患者致死的主因。此外，该模型也为弥漫性内生性桥脑胶质瘤（DIPG）等致命性儿童后脑肿瘤的研究提供了前所未有的体外细胞载体。
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参考资料：
[1]Jokhai, Rayyan T., et al. "Two Parallel Neural Ectoderm Progenitors Contribute to the Developing Brain." Nature Neuroscience, 2026, https://doi.org/10.1038/s41593-026-02433-7.
本文作者丨代丝雨
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