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抗体偶联药物（ADC）正深刻改变实体瘤的治疗格局。当单靶点治疗遭遇瓶颈，双抗ADC以“双靶点协同＋精准载荷递送”的创新设计，为突破耐药困局、扩大获益人群提供了全新思路[1-3]。宜泽康（伦康依隆妥单抗，BL-B01D1/iza-bren）是全球首创（First-in-class）、新概念（New concept）的创新性EGFR×HER3双特异性抗体药物偶联物（BsADC），凭借差异化的靶点选择与全链条结构优化，先后获批鼻咽癌、食管鳞癌两大适应症，三阴性乳腺癌上市申请也已获受理，成为全球首款获批上市的双抗ADC[4]。
值此第29届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会召开之际，会议期间，百利天恒成功举办专题卫星会，中山大学肿瘤防治中心李苏教授作为首位报告专家，以《双抗ADC•伦康依隆妥单抗（iza-bren）作用机制解读》为题，从靶点选择、分子设计到临床转化对该药物作了系统梳理。
在此背景下，医学界肿瘤频道特邀中山大学肿瘤防治中心李苏教授，围绕双抗ADC的设计动因、相较单靶ADC的差异化优势、双靶点选择逻辑与结构设计，全面解码这款全球首创双抗ADC的机制创新。
单靶之困，双靶之解——双抗ADC的破局逻辑
早在百年以前，免疫学之父Paul Ehrlich就提出了通过“魔法子弹”将毒性药物靶向递送至微生物或肿瘤细胞的概念。ADC正是基于这一百年梦想，以抗体为载体、将细胞毒载荷精准递送至肿瘤细胞，在提升疗效的同时降低了全身毒性。历经半个多世纪的技术积淀，ADC终于从概念走进了临床实践，已成为实体瘤治疗的重要手段。在这一进程中，单靶点ADC虽已展现确切疗效，但随着应用范围扩大，其局限性也逐渐显现，表现为抗原-抗体介导的耐药（抗原表达降低或丢失、结合位点受损、肿瘤异质性导致抗原表达不一致）、药物内化障碍、载荷相关耐药、肿瘤微环境中促癌信号介导的耐药、其他增殖途径的代偿性激活及溶酶体功能障碍等[1]，这些困境相互交织，共同构成单抗ADC疗效难以持续的“单靶困局”。
从机制根源看，实体瘤在疾病进展过程中呈现明显的时空异质性，原发灶与转移灶之间、同一病灶的不同区域之间，靶抗原表达常不一致；治疗压力下，肿瘤细胞的抗原表达可下调甚至丢失，内化能力不足的肿瘤细胞则被筛选富集，成为复发与耐药的来源[2]。此外，肿瘤细胞内信号通路相互交织，单靶点抑制后其他通路的代偿性激活常使疗效难以持久。
双抗ADC的兴起，正是对上述局限的系统性回应。双抗ADC可同时结合两种肿瘤相关抗原，肿瘤细胞仅需表达其中一种即可被识别并启动杀伤，从而降低抗原逃逸风险；两种靶点的选择如果分别位于肿瘤细胞增殖与存活信号通路的关键节点，双重阻断可从源头抑制旁路代偿这一重要耐药机制；双靶点结合还可诱导受体交联聚集，促进ADC-受体复合物的内化，为载荷的高效递送创造条件[3]。这一由单靶向双靶的跨越，为肿瘤治疗迈入双抗ADC新时代提供了可能。
图1 双抗ADC（BsADC）作用机制优势示意图
双靶相较单靶：1+1>2的协同增效逻辑
双抗ADC与单靶点ADC的本质差异，在于双靶点协同所介导的“1+1>2”效应，具体体现在信号阻断、识别广度与载荷递送三个维度的协同增益。
在信号阻断层面，两靶点同时靶向信号通路的双抗ADC，可同时封闭两条关键信号通路，在两个节点同时阻断，抑制旁路代偿性激活这一重要耐药机制，弥补了单靶点ADC仅能阻断单一通路的固有局限[3]。
在识别广度层面，双靶结合使药物不再要求肿瘤细胞同时表达两种抗原，只要表达其中一种即可被识别，因此可覆盖抗原表达不均一的肿瘤细胞，降低抗原逃逸风险[3]。
在载荷递送层面，双靶点结合可诱导受体交联聚集，增强ADC-受体复合物的内化效率，为载荷的高效递送创造条件[3]。三个维度的协同叠加，使双抗ADC在保留单靶点疗效的同时，获得更广的识别范围、更彻底的阻断与更高效的递送，这正是“1+1>2”的由来。临床前研究显示，在源于肺癌、结直肠癌、胰腺癌等的多种肿瘤模型中，以宜泽康（伦康依隆妥单抗）为代表的双抗ADC展现出优于任一单一靶点ADC的抗肿瘤活性[5]。从单一靶点到双靶协同，机制层面的协同重构，正是双抗ADC较单靶点ADC的本质进阶，也是这一创新技术平台推动肿瘤治疗迈入双抗ADC新时代的核心逻辑所在。
锚定“枢纽”与“命门”——EGFR与HER3的靶点选择逻辑
明确了双抗ADC相较单靶点ADC的协同优势之后，靶点组合的选择便成为决定这一创新平台临床价值的关键。在众多可选的靶点组合中，EGFR与HER3的配对源于两者互补的生物学角色。
EGFR是ErbB家族中介导肿瘤生长信号的核心受体，多种生长因子配体及微环境信号在此汇聚，并经PI3K/AKT、RAS/MAPK等通路向下游持续传递促增殖、促存活信号，处于“核心枢纽”地位[6]。在多数实体瘤中，EGFR呈普遍高表达或异常激活状态，如食管鳞癌中EGFR过表达率约50%~70%，且与侵袭性表型和不良预后相关[7]；在TNBC等预后较差的乳腺癌亚型中，EGFR亦常见高表达，尤其富集于基底样亚型[8]。
图2 不同乳腺癌亚型及整体乳腺癌人群EGFR阳性表达率
与之相对，HER3虽缺乏内在激酶活性，却可通过与EGFR、HER2形成异源二聚体，成为激活PI3K/AKT通路的关键节点，并参与靶向治疗压力下的代偿性激活与耐药[9]，是肿瘤在治疗压力下维持存活的重要途径。研究显示，在TNBC细胞中敲低HER3即可显著抑制肿瘤细胞增殖[9,10]；这也从机制上解释了既往针对EGFR或HER3的多个单靶药物单药疗效有限的原因[7,9]。
图3 EGFR-HER3 异二聚体介导的肿瘤信号通路
两者组合的价值，体现在功能上的互补与协同：EGFR内化效率较高，可为载荷入胞提供有效途径[11]；阻断HER3则可抑制治疗压力下由HER3介导的代偿性耐药，有助于维持持久的抗肿瘤效应；当两种抗原在不同肿瘤细胞中的表达并不一致时，双靶设计仍可覆盖更广的肿瘤细胞群体，以契合肿瘤异质性[3,7]。
《伦康依隆妥单抗临床应用专家共识（2026版）》总结指出：EGFR负责接收肿瘤微环境的多重驱动信号，HER3是介导治疗后代偿耐药的关键受体，二者功能互补，是EGFR×HER3双抗ADC发挥生物学效应的靶点基础[4]。正是基于“核心枢纽+代偿命门”这一互补逻辑，EGFR×HER3成为双抗ADC领域率先取得临床突破的靶点组合。
结构优势：从双抗骨架到载荷系统的全链条创新
在双靶协同优势上，宜泽康（伦康依隆妥单抗）通过全链条结构设计，将靶点选择的机制优势转化为切实的抗肿瘤活性。宜泽康（伦康依隆妥单抗）以抗人EGFR的IgG1抗体为骨架，经重链羧基端连接子与抗HER3的单链可变区片段相连，构成人源化EGFR×HER3双特异性抗体[4]；并采用差异化亲和力设计，高亲和力结合EGFR、低亲和力结合HER3，在双靶协同杀伤的同时提高肿瘤选择性、减少对正常组织的脱靶作用，这种“一高一低”的亲和力梯度，是兼顾疗效与安全性的关键设计。
在载荷递送环节，宜泽康（伦康依隆妥单抗）采用组织蛋白酶B可裂解的四肽连接子，偶联新型拓扑异构酶I抑制剂Ed-04，药物抗体比（DAR）高达8。可裂解连接子使药物在血液循环中保持稳定、避免载荷提前释放，进入肿瘤细胞后则在溶酶体中被酶切、定点释放有效载荷[7]；Ed-04通过抑制拓扑异构酶I、干扰DNA复制与转录发挥细胞毒作用，并凭借良好的膜渗透性产生旁观者效应，杀伤抗原表达不均一的邻近肿瘤细胞[1,7]；高DAR则提高了单次结合的药物递送量，为强效杀伤提供物质基础[4]。
在抗体骨架层面，宜泽康（伦康依隆妥单抗）保留了野生型IgG1 Fc片段，可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和单核/巨噬细胞介导的胞啃作用增强肿瘤杀伤效应[4]。凭借“双靶阻断＋Fc免疫效应＋定点载荷释放”的协同结构，宜泽康（伦康依隆妥单抗）可同时阻断EGFR和HER3两条信号通路，从源头抑制异源二聚体形成及下游促存活信号激活，经内吞入胞后在溶酶体中释放Ed-04，高效阻断DNA复制和RNA合成，诱导肿瘤细胞死亡；对EGFR/HER3表达异质性的肿瘤亦保持杀伤活性。从单靶困局到双靶破局，再到这一全链条结构创新，宜泽康（伦康依隆妥单抗）的机制设计层层递进，共同支撑起其引领肿瘤治疗迈入双抗ADC新时代的分子基础。
图4 宜泽康（伦康依隆妥单抗）的药物结构
机制破题到临床答卷：双靶点协同设计转化为跨瘤种循证获益
设计优势最终需要临床数据验证。从临床数据来看，宜泽康（伦康依隆妥单抗）的双靶设计已在多个瘤种中转化为疗效获益：在鼻咽癌领域，全球首个针对经治复发/转移性鼻咽癌的确证性III期研究显示，宜泽康（伦康依隆妥单抗）组客观缓解率（ORR）达54.6%（化疗组27.0%），中位无进展生存期（mPFS）达8.38个月（对比4.34个月，HR=0.44），相关结果发表于《柳叶刀》主刊[12]；在食管鳞癌领域，注册III期研究PANKU-Esophagus01亦取得PFS与总生存期（OS）双主要终点阳性。循证价值的兑现亦在同步推进：2026年6月与7月，宜泽康（伦康依隆妥单抗）先后获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于复发/转移性鼻咽癌后线治疗及既往经PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂化疗治疗失败的复发/转移性食管鳞癌的治疗；其乳腺癌适应症的上市申请亦已获受理[4]。
在乳腺癌领域，早期I期研究中初步验证了其在既往接受过1-2线化疗的三阴性乳腺癌患者中优异的抗肿瘤活性和良好的安全性[13]；基于此，PANKU-Breast02研究在既往经1~2线化疗且紫杉烷类经治的不可切除局部晚期或mTNBC人群中，同时达到PFS与OS双主要终点，成为全球首个在乳腺癌领域的III期研究中取得阳性结果的双抗ADC：宜泽康（伦康依隆妥单抗）组mPFS达8.5个月（化疗组3.1个月，HR=0.29）；中位总生存期（mOS）达15.9个月（对比12.5个月，HR=0.60），实现双终点阳性，在肿瘤应答方面，宜泽康（伦康依隆妥单抗）组客观缓解率（cORR）达51.7%（对比20.5%）。HER2 IHC 0与HER2低表达人群均观察到一致且显著的PFS获益[14]。随着这三项关键III期研究结果的陆续公布，宜泽康（伦康依隆妥单抗）正逐步引领鼻咽癌、食管鳞癌、三阴性乳腺癌乃至更广泛瘤种迈入双抗ADC治疗新时代。
图5 PANKU-Breast02研究BICR评估的PFS生存曲线
图6 PANKU-Breast02研究总生存期（OS）生存曲线
总结与展望
双抗ADC的兴起并非简单的技术迭代，而是针对肿瘤异质性与耐药难题的机制层面的理性应答。宜泽康（伦康依隆妥单抗）以EGFR×HER3双靶协同与精细的结构设计，为优化ADC的靶向性与疗效提供了可行路径；作为全球首个获批上市的双抗ADC，它的获批标志着肿瘤治疗正式迈入双抗ADC治疗新时代。目前，宜泽康（伦康依隆妥单抗）已在中国、美国布局40余项跨瘤种临床试验，累计获得7项国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）突破性疗法认定及1项美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定；随着《伦康依隆妥单抗临床应用专家共识（2026版）》的正式发布，也为其真实世界规范应用提供了可循指引。
展望未来，随着更多高质量循证数据的积累与真实世界应用经验的丰富，宜泽康（伦康依隆妥单抗）有望覆盖更多瘤种、惠及更多患者，中国原研创新药亦有望在双抗 ADC领域实现更多突破，让更多肿瘤患者从双抗ADC新时代的到来中获益。
专家简介
李苏 教授
中山大学肿瘤防治中心
临床研究部主任/机构办
主任，研究员
中国人体健康科技促进会临床研究数字化专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会临床研究管理委员会常委
中国抗癌协会老年肿瘤专委会常委
广东省精准医学CRO产业链主任委员
南方肿瘤临床研究协会临床研究管理委员会主任委员
广东省抗癌药物规范化用药委员会副主任委员
广东省医学会医学伦理委员会副主任委员
国家临床试验检查员
承担国家1类新药30多项
主持1类国家自然科学基金及5项省级基金
主持1项十三五重大新药创制分课题
发表文章50多篇
开发多种抗癌药物监测包括紫杉醇，多西他赛，吉非替尼，拉帕替尼，MTX，5Fu等，熟悉抗癌药物的剂量个体化
参考文献：
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[4]伦康依隆妥单抗临床应用共识专家组. 伦康依隆妥单抗临床应用专家共识（2026版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2026.
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