人到中年，最容易被注意到的变化之一，往往是体重增加、脂肪变多。但“中年发福”带来的影响，可能并不只是体型和代谢变化。
近日，首都医科大学附属北京地坛医院研究中心杜娟团队联合北京清华长庚医院何俊明团队围绕中年肥胖与自然杀伤（Natural Killer，NK）细胞在国际期刊Aging Cell发表题为Natural Killer Cell Dysfunction Is Emerging During Midlife Obesity的研究文章。研究发现，随着中年阶段脂肪组织逐渐积累，负责免疫监视的NK细胞也开始发生一系列变化：数量减少、成熟受阻，效应功能随之减弱。更有意思的是，这些NK细胞自身还出现了脂质积累。进一步通过年轻小鼠高脂饮食模型，研究提示脂肪过度积累本身可能就是中年阶段NK细胞功能下降的重要参与因素。
一、中年不只是“发福”，NK细胞也在悄悄变化
NK细胞是先天免疫系统中的重要“巡逻队”，能够识别并清除部分病毒感染细胞和肿瘤细胞。脱颗粒和IFN-γ分泌能力，是评价NK细胞效应功能的重要指标。
研究人员首先比较了年轻和中年健康人群的外周血免疫细胞，结果发现与年轻男性相比，中年男性NK细胞的CD107a脱颗粒水平和IFN-γ分泌能力均明显下降。有趣的是，这种变化在女性中并不明显。换句话说，进入中年后，至少在男性中，这支负责免疫监视的“巡逻队”已经开始出现“火力不足”（效应功能降低）的迹象。
二、脂肪越来越多，NK细胞开始“掉队”
为了进一步观察中年阶段身体发生了什么变化，研究团队比较了年轻（8周龄）和中年（48周龄）雄性小鼠。结果显示，中年小鼠体重、脂肪含量和体脂率明显增加，白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）显著扩张。但与此同时，它们的氧耗（VO2）、二氧化碳产生（VCO2）、呼吸交换率（RER）和能量消耗（EE）却降低了。也就是说，脂肪越积越多伴随着基础代谢逐渐降低。
在这样的代谢背景下，NK细胞也出现了明显变化。中年小鼠脾脏和肝脏中的NK细胞比例下降，脂肪组织单位重量中的NK细胞数量也明显减少。进一步分析发现，多个组织中的NK细胞成熟状态也发生改变。与此同时，中年小鼠脾脏NK细胞凋亡增加，增殖能力下降；骨髓和部分脂肪组织中的NK细胞增殖同样受到影响。因此可以理解为：NK细胞不仅数量变少了，“补充新兵”（增殖）和“成长为成熟战斗力”（成熟的亚群）的过程也开始受到影响。
三、不只是数量减少，NK细胞的“战斗力”也下降了
那么，这些NK细胞还能不能正常工作？
研究人员利用肿瘤靶细胞刺激NK细胞后发现，中年小鼠脾脏NK细胞的脱颗粒和IFN-γ分泌能力均明显下降。骨髓以及附睾白色脂肪（epididymal white adipose tissue, eWAT）、腹股沟白色脂肪（inguinal white adipose tissue, iWAT）和棕色脂肪组织（brown adipose tissue, BAT）中的NK细胞，也表现出不同程度的功能减弱。
更值得关注的是，研究团队发现，中年小鼠脾脏和白色脂肪组织中的NK细胞内部出现了明显的脂质积累，其中eWAT中的变化最为突出。也就是说，在一个脂肪不断扩张的身体里，NK细胞自己似乎也开始“囤积脂质”。这种脂质积累恰好伴随着NK细胞功能下降。
不过，目前还不能简单地说“脂质积累直接导致了NK细胞功能障碍”。更准确地说，这项研究提示，中年肥胖形成的代谢环境以及NK细胞内部的脂质变化，可能与其功能减弱密切相关。
图. 文章假说示意图
四、到底是“年龄大了”，还是“脂肪多了”？
这里还有一个关键问题：中年小鼠与年轻小鼠相比既年龄更大，也更胖，那么NK细胞功能下降究竟来自年龄增长，还是肥胖？
为了进一步拆开这两个因素，研究人员选择年轻小鼠，连续16周给予高脂饮食（high fat diet, HFD），在没有自然年龄增长的情况下建立肥胖模型，并与同样年龄的正常饮食小鼠进行比较。结果发现，随着体重和脂肪含量增加，这些年轻小鼠脾脏、骨髓以及多种脂肪组织中的NK细胞功能同样明显下降，脱颗粒和IFN-γ分泌能力受单一肥胖因素影响。这可能提示中年阶段观察到的NK细胞异常，并不能简单归结为“年纪大了”。长期脂肪过度积累本身，也可能参与NK细胞功能受损。
五、未完的故事
这项研究从健康人群和动物模型两个层面描绘了中年阶段NK细胞的变化。但还有很多问题没有回答：脂肪组织究竟通过什么信号影响NK细胞？NK细胞里的脂质积累究竟是功能下降的原因，还是结果？年龄增长和肥胖又分别贡献了多少？这些都需要未来进一步研究。至少有一点正在变得清晰：中年并不是免疫衰老开始之前的一段“空白期”。当身体开始明显积累脂肪时，NK细胞这支免疫“巡逻队”可能也已经悄悄发生了变化。
北京地坛医院研究中心的硕士研究生表若嘉、王旭东为本文章共同第一作者，傅键涛、郭一凡参与本研究；北京清华长庚医院何俊明和首都医科大学附属北京地坛医院研究中心杜娟教授为本文章共同通讯作者。该研究由首都医科大学附属北京地坛医院、北京清华长庚医院及清华大学单位合作完成。
原文链接：https://doi.org/10.1111/acel.70707
制版人：十一
学术合作组织
（*排名不分先后）
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